Ontrafelen van de mechanismen voor signaaltransductie die leiden tot dominant-intermediaire Charcot-Marie-Tooth neuropathie type C.

Dominante intermediaire ziekte van Charcot-Marie-Tooth type C (DI-CMTC) is een ongeneeslijke erfelijke neurodegeneratieve stoornis die wordt gekenmerkt door ernstige en progressieve sensomotorische stoornissen. DICMTC wordt veroorzaakt door mutaties in het tyrosyl-tRNA-synthetase (YARS), een essentieel enzym dat betrokken is bij de eerste stappen van de eiwitbiosynthese en daarom onmisbaar is voor de levensvatbaarheid van de cellen. Het blijft enigmatisch hoe moleculaire defecten in dit huishoud eiwit de degeneratie kunnen veroorzaken die beperkt is tot perifere zenuwen. Ons doel is om de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan YARS-neurotoxiciteit te ontrafelen en deze bevindingen om te zetten in potentiële farmacologische therapieën voor DI-CMTC. Ik zal een combinatie van systematische "omics" benaderingen (proteomics, interactomics, functionele genomics) en unieke experimentele tools (Drosophila en neuroblastoma genetische modellen) gebruiken om de neuronale signaalrespons die door mutante YARS-eiwitten wordt opgewekt te ontrafelen. De geïdentificeerde belangrijke moleculaire spelers zullen functioneel worden gekarakteriseerd en worden gebruikt om mutantspecifieke neurodegeneratieve fenotypen te verlichten in het enige bestaande diermodel van DI-CMTC (Drosophila melanogaster). Uiteindelijk kunnen mijn bevindingen worden uitgebreid tot andere erfelijke of verworven neuropathieën en zal het de ontwikkeling van farmacologische strategieën voor de behandeling van deze slopende ziekten vergemakkelijken.

Trefwoorden:ZIEKTE VAN CHARCOT-MARIE-TOOTH

Disciplines:Systeembiologie