GVD-necroptose als drijvende kracht voor neurodegeneratie bij de ziekte van Alzheimer

Opstapeling van slecht gevouwen eiwitten en het bijkomende verlies van neuronen en neuronale functie zijn de meest prominente kenmerken van neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer. Specifiek voor de ziekte van Alzheimer zijn de extensieve afzetting van extracellulaire amyloïde-bèta (Aβ) plaques en de aanwezigheid van intracellulaire neurofibrillaire kluwen. Deze veranderingen gaan gepaard met een kenmerkende neuronale inflammatie en cerebrale atrofie. Hoewel neuronale celdood overduidelijk aanwezig is in deze pathologie blijft het onduidelijk hoe dit proces in werking treedt en welke factoren ertoe bijdragen. De schaarste aan gepaste modellen die de pathologie van de ziekte van Alzheimer, met Aβ plaques en abnormale Tau structuren, correct weergeven, belemmert de vooruitgang in het ontrafelen van de neuronale celdoodmechanismen. Onlangs is de activatie van merkers voor necroptose (een gecontroleerde vorm van necrose), zoals RIPK1, RIPK3 en MLKL, aangetoond in multiple sclerose (Ofengeim, D., et al., 2015), amyotrofe lateraalsclerose (Re, D.B., et al., 2014) en de ziekte van Alzheimer (Caccamo, A., et al., 2017). De mate waarin Alzheimer-gerelateerd verlies van neuronen kan worden toegewezen aan necroptose of andere mechanismen voor celdood en welke neurodegeneratie-gerelateerde eiwitten (APP en splitsingsproducten, presenilines, tau of TDP43) verbonden zijn met de initiatie van deze processen moet nog duidelijk worden. Eveneens zijn ook de upstream necroptose-inducerende factoren en de rol van andere immuuncellen in necroptose nog niet bepaald. De abnormale gliale respons, gekenmerkt door een neuroinflammatoire respons, is een fundamentele pathologische eigenschap van vele chronische neurodegeneratieve aandoeningen, zoals ook de ziekte van Alzheimer. Onze interne data uit de analyse van chimere humane/muismodellen van de ziekte van Alzheimer suggereert dat humane neuronen massale neuronale celdood ondergaan als ze blootgesteld worden aan de amyloïde plaques. Gliacellen vertonen een opmerkelijke activatie van necroptosemerkers in dit model (Espuny-Camacho, I., et al., 2017 and unpublished data). Onze hypothese is hier dat de afwijkende neuroinflammatoire respons van de gliale cellen in de proteopathische fase van de aandoening neuronale necroptose kan induceren en dat minstens een van de Alzheimer-gerelateerde eiwitten, zoals APP en klievingsproducten, tau of TDP43, direct of indirect betrokken kan zijn bij de initiatie of uitvoering van necroptose. In dit project onderzoeken we in welke mate necroptose bijdraagt aan neuronaal celverlies in de ziekte van Alzheimer. Hiervoor zullen we klinisch-pathologische correlatiestudies uitvoeren om te bepalen of abnormaal Tau, Aβ of TDP43 correleert met necroptosemerkers in humane autopsie-hersenstalen. Daarnaast willen we de upstream regulerende factoren van de necroptosepathway identificeren en onderzoeken of het mechanisme van neuronale celdood een autonoom proces eigen aan de cel is of wordt geïnitieerd door de gliacellen. Vervolgens willen we evalueren in welke mate necroptose aanwezig is in de verschillende voor ons beschikbare muis- en ratmodellen. Tot slot zullen we nagaan in welke mate de intracerebrale injectie van Aβ en Tau homogenaten van humane hersenextracten uit autopsiestalen van Alzheimerpatiënten in muis- of ratmodellen necroptose kunnen induceren.