Rol van het metabole pad van Hippo bij leverkanker heterogeniteit

Het Hippo-pad is een geconserveerd groeicontroletraject en wordt geprezen als een veelbelovend doelwit voor kankertherapie. Dit komt omdat hyperactivatie van de Hippo pathway effectoren Ja Associated Protein (YAP) en transcriptionele co-activator met PDZ-bindend motief (TAZ) voldoende zijn om celproliferatie en maligniteit van tumorcellen te stimuleren, en omdat YAP en TAZ gewoonlijk hyperactief zijn, niet gemuteerd, in een breed scala van verschillende menselijke carcinomen (Johnson en Halder 2014). Inderdaad, YAP en TAZ zijn vereist voor de ontwikkeling van kankercellen hoewel de specifieke functie van YAP / TAZ in kankercellen niet bekend is. Verrassend genoeg laten onze recente gegevens zien dat YAP / TAZ niet nodig zijn voor homeostase van volwassen 'gezonde' organen in de muis: knock-out van YAP / TAZ in de lever en in bloedvaten met behulp van de hepatocyten en het endotheliaal specifieke induceerbare Cre-recombinase-systeem (VEcadherine CRE en AAV8-TBG-CRE, respectievelijk) resulteert in geen open fenotypen en alle dieren leefden zelfs na 10 maanden, het tijdstip waarop weefsels werden geoogst. Dit suggereert dat het richten op de activiteit van YAP / TAZ specifiek kankercellen kan beïnvloeden, en niet normale weefsels. In mijn proefschrift zal ik testen of systemische remming van YAP en TAZ inderdaad specifiek van invloed is op tumorcellen en niet op normale peritumorale cellen en andere weefsels. Ik zal werken met verschillende kankermodellen in de lever, namelijk b-Catenin-P53-gestuurde hepatocellulaire carcinoom en Notch-Akt-gedreven intrahepatische cholangiocarinomen. Ik koos voor deze modellen om twee belangrijke redenen. Eerste YAP / TAZ worden in beide tumormodellen sterk tot expressie gebracht. Ten tweede, hoewel de incidentie van beide soorten kanker toeneemt, is de uitkomst nog steeds erg slecht en is een betere therapeutische aanpak dringend nodig. Ik zal verschillende testen gebruiken voor tumorcellen en ander weefsel: histologie, in situ testen voor celproliferatie, celdood en celdifferentiatie; en transcriptionele profilering om effecten van verlies van YAP en TAZ te meten. Mijn projecten zullen aldus functies van de Hippo pathway effectoren YAP en TAZ in kankercellen ontrafelen en hoe deze verschillen van hun functies in normale cellen. Al met al zullen deze experimenten kankercellenspecifieke functies van YAP / TAZ onthullen en in vivo hun waarde als antikanker-doelwitten evalueren.