< Terug naar vorige pagina

Project

Structurele biologie van de humane androgen receptor voor het ontwikkelen van volgende generatie medicijnen

Het doel van dit doctoraatsproject is om het werkingsmechanisme te verduidelijken van een nieuwe klasse van humane androgeenreceptorantagonisten (MEL6), die recent werden ontdekt inn het KU Leuven Moleculair Endocrinologisch Laboratorium. Fragmenten van de menselijke androgeenreceptor zullen tot expressie worden gebracht in e. coli aileren opgezuiverd tot hoge zuiverheid en worden gebruikt voor kristallisatie-experimenten. Hoewel er structuren van agonistische complexen beschikbaar zijn, zijn pogingen om een complex van het hAR-ligand-bindende domein (AR-LBD) gebonden aan een antagonist te kristalliseren niet gelukt. Daarom zullen we een nieuwe aanpak volgen. Allereerst is de nieuwe bevestigde klasse van antagonisten significant verschillend in chemotype van de klassieke antagonisten. Moleculaire modellering van AR-LBD: MEL6-complexen heeft een bindingsmodus gesuggereerd die de antagonistische conformatie kan stabiliseren. Daarom zal een klassieke co-kristallisatiebenadering worden gevolgd. Ten tweede streven we ernaar het hAR-LBD te kristalliseren in de aanwezigheid van aanvullende faciliterende moleculen, die verschillende kristalpakkingen kunnen induceren die het soaken van antagonisten of stabilisatie van de antagonistische conformatie mogelijk kan maken. Deze moleculen zijn de zogenaamde Poly-Oxometalaten (POM's), die worden ontwikkeld aan de KU Leuven, Departement Chemie, waar ook de MEL6-derivaten worden geproduceerd. Afgezien van de nieuwe MEL6-liganden, zal ik ook proberen de momenteel gebruikte geneesmiddelmoleculen te soaken in de POM-eiwitkristallijne complexen, omdat structurele informatie daarvan nog steeds ontbreekt. Parallel aan de boven vermelde onderwerpen, zullen ook biofysische screeningsexperimenten uitgevoerd worden om meer potente ligand-derivaten te identificeren. Naarmate er meer inzicht verzameld wordt over de interacties van de N-terminus van de androgeenreceptor met cellulaire cofactoren, zal in de laatste fase van dit project ook gefocussed worden op het oplossen van de structuur van fragmenten van het androgeenreceptor-N-terminale domein met ( fragmenten van) zijn cellulaire co-factoren.

Datum:12 mrt 2018 →  12 mrt 2022
Trefwoorden:Prostate Cancer, Protein Crystallization, Drug Design
Disciplines:Endocrinologie en metabole ziekten
Project type:PhD project