Preklinische karakterisering van miconazol potentiators als nieuwe behandeling tegen biofilm-gerelateerde infecties en epilepsie

Diverse schimmelsoorten hebben de capaciteit om biofilms te vormen, dewelke gekarakteriseerd zijn door een hoge tolerantie tegen de meeste frequent gebruikte antimycotica. Het genus Candida domineert biofilm geassocieerde infecties, dewelke kunnen voorkomen in bijvoorbeeld het urogenitale stelsel (resulterend in bijvoorbeeld vulvovaginale candidiasis) en op medische hulpmiddelen. Het voorkomen van terugkerende orale of vulvovaginale candidiasis is significant en resistentie tegen azolen, de geprefereerde behandeling, treedt op. Om meer effectieve behandelingen tegen biofilms te ontwikkelen, kunnen commercieel verkrijgbare antimycotica worden gecombineerd met potentiators, dewelke hun werking tegen biofilms versterken. Een voorbeeld van een effectieve fungicide combinatiebehandeling tegen biofilms is miconazol, gecombineerd met domiphen bromide (MCZ-DB). In dit PhD proefschrift zal het werkingsmechanisme van de MCZ-DB combinatiebehandeling worden onderzocht, wat de identificatie van algemene en/of molecule-specifieke doelwitten mogelijk maakt. Om de doelwitten en tolerantiewegen te identificeren en te valideren zullen meerdere benaderingen, zoals transcriptoomanalyse, C. albicans mutantenbanken en biochemische analyses, worden gebruikt. Evolutie-experimenten zullen worden uitgevoerd om de resistentie-ontwikkeling tegen de combinatie te bestuderen. Bijgevolg zal dit onderzoek leiden tot een beter inzicht in enerzijds de moleculaire mechanismen, verantwoordelijk voor een verhoogde tolerantie van biofilm cellen tegen miconazol, en anderzijds het werkingsmechanisme van deze effectieve fungicide antibiofilm combinatie.