Toepassing van exoom sequencing voor de identificatie van het genetische defect bij erfelijke bindweefsel aandoeningen

Sinds de voltooiing van het humane genoom project in 2003 en de volledige ontrafeling van de code van het menselijke genoom, is het onderzoek in de medische genetica met rasse schreden vooruitgaan zowel op technologisch vlak als op het vlak van kennis. Een beter inzicht in de structuur en functie van het menselijke genoom heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe onderzoeksmethodes die snel kunnen toegepast worden in studie van humane aandoeningen. Deze genetische revolutie heeft geleid tot de ontwikkeling van een geïndividualiseerde geneeskunde waarbij genetische informatie gebruikt wordt voor een betere diagnosestelling, behandeling en preventie van ziekten.In het verleden nam de identificatie van ziektegenen heel veel tijd en middelen in beslag en kon vaak enkel gebruik gemaakt worden van grote families met meerdere aangetaste individuen. Door middel van positionele clonering met koppelingsanalyse werden de verantwoordelijke genomische regio's geïdentificeerd binnen de familie. Nadien nam het vaak nog verschillende jaren in beslag om de causale variant (mutatie) in de genomische regio te vinden. Enkel nadat deze mutaties gevonden werden, kon onderzoek starten naar de ziekteveroorzakende mechanismes met als doel nieuwe aanknopingspunten voor behandelingsstrategieën te ontdekken.Over de laatste jaren leidde de ontwikkeling van een nieuwe sequeneringstechnologie tot een drastische daling van de kosten en een significante toename van de analyse snelheid. Met deze "volgende generatie sequeneringstechnologie" is het mogelijk geworden om het genoom van één enkel individu te analyseren. In dit project willen we deze technologie gebruiken om met behulp van "exoom" sequencing nieuwe genen te identificeren. Met deze toepassing concentreren we ons op het coderende deel van het genoom (het exoom) dat slechts 1% van het gehele humane genoom vertegenwoordigt maar naar schatting wel 85% van alle ziekteveroorzakende mutaties bevat. We willen deze nieuwe krachtige technologie implementeren om het proces van genidentificatie te versnellen zodat we ons onmiddellijk kunnen richten op een beter begrip van de pathogenese en zo de translatie naar de klinische zorg kunnen faciliteren.In de beginfase zullen we deze strategie gebruiken voor de studie van twee groepen aandoeningen waarvoor de promotoren een sterke klinische expertise hebben uitgebouwd, met name aneurysmata en skeletdysplasieën. De analysestrategieën die tijdens dit project geoptimaliseerd worden, kunnen later als een model dienen voor de studie van andere cardiovasculaire aandoeningen (bijvoorbeeld geleidingsstoornissen of cardiomyopathieën) of andere meer frequent voorkomende aandoeningen (zoals osteoarthrose of osteoporose) met complexe genetische basis. Bovendien zullen de bio-informatica toepassingen die tijdens dit project ontwikkeld worden, geëxtrapoleerd kunnen worden naar andere humane aandoening met een genetische basis.Tijdens dit project zijn er drie belangrijke doelstellingen. Ten eerste zullen we klassieke koppelingsanalyses combineren met exoom sequencing ten einde nieuwe ziektegenen te identificeren. Ten tweede, zullen we exoom sequencing toepassen om het moleculair screeningsproces in genetisch heterogene aandoeningen te vergemakkelijken. Dit zal de tijd nodig voor een moleculaire bevestiging van een klinische diagnose drastisch verminderen. Ten derde zullen we exoom sequencing gebruiken om het verantwoordelijke genetische defect op te sporen in sporadische patiënten met aandoeningen waarvoor geen genen bekend zijn of waarvoor de gekende causale genen zijn uitgesloten.Dit project zal de basis vormen voor verder functionele onderzoek met het oog op een beter begrip van de ziekteveroorzakende mechanismen. Daarenboven zal het ook een platform opleveren die andere onderzoekers in de mogelijkheid zullen stellen de genetische basis van andere ziekten te bestuderen.

Trefwoorden:GENIDENTIFICATIE, CARDIOVASCULAIRE AANDOENINGEN, EXOOM-SEQUENCING, SKELETSTOORNIS

Disciplines:Scientific computing, Bio-informatica en computationele biologie, Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie, Maatschappelijke gezondheidszorg, Publieke medische diensten