Lange termijn gevolgen van verlengde kritieke ziekte op de spier: mechanismen en klinische impact.

Patiënten met levensbedreigende aandoeningen – waaronder ernstig trauma, chirurgie, medische ziekte, infectie en ernstige brandwonden – worden verzorgd op intensieve zorgen eenheden (ICUs). Door de vooruitgang in kritieke zorg is de acute sterfte van orgaanfalen afgenomen. Tegelijkertijd is er echter een stijging in het aantal patiënten die nood hebben aan langdurige intensieve zorg om van vitale orgaandysfunctie te herstellen. Patiënten die verlengde kritieke ziekte overleven, blijven helaas geconfronteerd met een verhoogde mortaliteit in vergelijking met gezonde leeftijdsgenoten, en hebben te kampen met nieuwe of verergerde neurocognitieve, psychiatrische en fysieke beperkingen die persisteren tot jaren na het initiële intensieve zorgenverblijf. Dit zogenaamde post-intensive zorgensyndroom verstoort activiteiten van het dagelijks leven, vermindert levenskwaliteit en verhindert terugkeer naar normale maatschappelijk functioneren.

Het is onduidelijk in hoeverre deze toegenomen mortaliteit- en morbiditeitsbelasting het gevolg is van de premorbiede gezondheid van de patiënt, dan wel of deze toe te schrijven is aan de duur en de blootstellingen en complicaties van het intensieve zorgenverblijf. Tijdens hun opname op een intensieve zorgeneenheid ontwikkelen patiënten vaak complicaties die verband houden met de ernst van hun ziekte, met hun premorbiede gezondheid en met de orgaanondersteunende behandeling die ze krijgen. Neuromusculaire complicaties van skeletspieren – zowel ademhalings- als lidmaatspieren – zijn frequent. De diagnose kan gesteld worden door krachttesten van ledematen en ademhalingsspieren in coöperatieve patiënten, of met behulp van zenuwgeleidingsstudies en electromyografie in onbewuste patiënten. Op korte termijn zijn ICU-verworven zwakte en tekenen van abnormale neuromusculaire excitabiliteit geassocieerd met verlengde duur van mechanische ventilatie, verlengd verblijf op intensieve zorgen en in het ziekenhuis, en toegenomen mortaliteit op de intensieve zorgenafdeling. Respiratoire spierzwakte in het bijzonder is geassocieerd met verlengde duur van mechanische ventilatie en mortaliteit op de intensieve zorgenafdeling. De impact van deze complicaties op lange termijn is evenwel onduidelijk.

In dit PhD-project beoogden we na te gaan of de toegenomen morbiditeit en mortaliteit van patiënten na kritieke ziekte toe te schrijven zijn aan de duur van hun intensieve zorgenverblijf, aan blootstellingen tijdens hun opname, en aan opgelopen complicaties. We deden hiervoor beroep op verschillende substudies met betrekking tot 2 patiëntcohorten.

In een grote longitudinale cohorte van patiënten na een verblijf op intensieve zorgen onderzochten we de relatie tussen het intensieve zorgen traject van deze kritiek zieke patiënten en gezondheidsgerelateerde eindpunten op lange termijn. Deze eindpunten omvatten 5-jaar mortaliteit en 5-jaar morbiditeit, uitgedrukt als handknijpkracht, zes-minuten-wandel-afstand, en de fysieke functie deelscore van de 36-item gezondheidsvragenlijst (SF-36).

In een eerste studie toonden we aan dat zowel 5-jaar mortaliteit als 5-jaar morbiditeit hoger was in patiënten na een verlengd verblijf op intensieve zorgen (ten minste 8 dagen) in vergelijking met patiënten met een kort intensieve zorgenverblijf (minder dan 8 dagen). Dit verschil werd niet verklaard door en was onafhankelijk van pre-morbiede risicofactoren, en van type en ernst van kritieke ziekte bij admissie. We konden bijkomend een aantal risicofactoren gerelateerd aan intensieve zorg identificeren die mogelijk remedieerbaar zijn. Zodoende zou de ‘erfenis” van kritieke ziekte mogelijkerwijze gedeeltelijk voorkomen kunnen worden.

In een tweede studie toonden we vervolgens aan dat ook neuromusculaire complicaties van kritieke ziekte de lange-termijn prognose van patiënten bijkomend hypothekeren, onafhankelijk van de duur van het intensieve zorgenverblijf. Krachtsverlies vastgesteld op het moment van ontslag van een intensieve zorgeneenheid is onafhankelijk gerelateerd aan toegenomen 5-jaarsmortaliteit en –morbiditeit. Deze relatie bleek relevant bij zelfs minimale krachtsreductie. Daarnaast toonden we aan dat een abnormale elektrofysiologische respons op zenuwgeleidingsonderzoeken na 1 week op een intensieve zorgenafdeling ook onafhankelijk geassocieerd is met toegenomen 5-jaars mortaliteit maar niet met morbiditeit. Deze gegevens onderstrepen het feit dat evaluatie van krachtsverlies en van elektrofysiologische veranderingen tijdens kritieke ziekte complementaire informatie aanleveren, en dat hun aanwezigheid ook met betrekking tot lange-termijn vooruitzichten prognostisch ongunstig is. Deze informatie kan bijdragen in prognosticatie en bij selectie van patiënten die baat zouden kunnen hebben bij multidisciplinaire opvolging na hun intensieve zorgenverblijf.

In een derde studie onderzochten we de relatie tussen respiratoire spierzwakte bij ontslag van een intensieve zorgeneenheid, gemeten door maximale negatieve druk gegenereerd tijdens een geforceerd inspiratie maneuver, en lange termijn prognose. We stelden vast dat respiratoire spierzwakte verworven tijdens kritieke ziekte geassocieerd is met toegenomen 5-jaar morbiditeit, onafhankelijk van duur van het intensieve zorgenverblijf en van perifere spierkracht. Er was geen onafhankelijk verband met 5-jaar mortaliteit. Deze bevindingen illustreren dat respiratoire en perifere spierzwakte verschillende entiteiten zijn met een zekere mate van overlap, en dat inspiratoire spierkrachttraining mogelijkerwijze de lange termijn prognose van kritiek zieke patiënten zou kunnen beïnvloeden.

In een vierde studie werd in de subgroep van deze cohorte van overlevenden van kritieke ziekte die in staat waren om op een veilige manier een piekinspanning te leveren, een cyclo-ergospirometrie – de gouden standaard voor inschatting van fysieke fitheid – uitgevoerd. Dit onderzoek werd verricht op het 5-year follow-up moment, evenals op de intermediaire (jaarlijkse) tijdspunten vanaf 1 jaar na het intensieve zorgenverblijf. In deze substudie toonden we aan dat patiënten na een intensieve zorgen verblijf een lagere aerobe inspanningscapaciteit hebben dan gezonde controles. De inspanningscapaciteit van patiënten bleek vaak gelimiteerd door musculaire factoren, en ernst van orgaanfalen tijdens kritieke ziekte was onafhankelijk geassocieerd met inspanningslimitatie. Deze data suggereren dat – naar analogie met andere ziektebeelden – overlevenden van kritieke ziekte baat zouden kunnen hebben bij een geïndividualiseerd revalidatieprogramma gebaseerd op resultaten van een cyclo-ergospirometrie. Aangezien we geen verandering in inspanningscapaciteit zagen tijdens de bestudeerde periode vanaf 1 jaar na intensieve zorgen zou het optimale therapeutische venster voor interventie zich in het eerste jaar na kritieke ziekte kunnen situeren.

We verrichtten een vijfde studie op een cohort van kritiek zieke patiënten door COVID-19. Deze nieuwe ziekte veroorzaakt door het SARS-CoV-2 virus heeft wereldwijd intensieve zorgeneenheden overspoeld met patiënten met acuut respiratoir falen. Gezien de unieke combinatie van patiëntprofielen, ziekte en behandelingskarakteristieken, besloten we de incidentie, risicofactoren en korte-termijn eindpunten van ICUAW in deze populatie te bestuderen. We noteerden hoge overleving maar ook een zeer hoge incidentie van spierzwakte bij het ontwaken op intensieve zorgen. Potentiële factoren gerelateerd aan deze hoge incidentie van zwakte zijn de noodzaak aan langdurige sedatie en neuromusculaire paralyse om de ademhalingsdrive van patiënten te onderdrukken, het frequent gebruik van corticosteroïeden, en verlengde duur van mechanische ventilatie. Hoewel kracht verbeterde doorheen de hospitalisatie was de functionele weerslag op het moment van ziekenhuisontslag indrukwekkend. Gezien onze voorgaande bevindingen hebben deze patiënten dus een belangrijk risico op lange termijn sekwellen.

In een laatste studie voerden we gericht onderzoek nar abnormale spiermorfologie en afwijkingen op genexpressieniveau die mogelijk betrokken zouden kunnen zijn in gereduceerde kracht 5 jaar na kritieke ziekte in vergelijking met gezonde controles. Verscheidene morfologische abnormaliteiten warden geobserveerd in spier van patiënten 5 jaar na kritieke ziekte in vergelijking met gezonde controles, waaronder abnormale spiervezel morfologie, fibrose en ontsteking van het endomysium, en een shift naar kleinere type II spiervezels. Deze veranderingen waren echter niet geassocieerd met kracht. De onderzochte moleculaire markers van myofibrillaire eiwitsynthese en –afbraak, neurale signalisatie/denervatie, en myogenese/spierregeneratie waren vergelijkbaar voor patiënten bij 5 jaar follow-up evaluatie en controles. Longitudinale evaluatie binnen patiënten lijkt herstel van acute veranderingen tijdens kritieke ziekte te suggereren. Met uitzondering van een hogere myogenine genexpressie waren geen van de onderzochte merkers geassocieerd met verminderde kracht bij follow-up. Mogelijk zijn andere mechanismen betrokken, hoewel definitieve conclusies niet mogelijk lijken wegens selectie bias en mogelijk onvoldoende power. Om gereduceerde kracht op 5 jaar volledig te verklaren blijft verder onderzoek nodig.

Samenvattend suggereren onze bevindingen dat een verlengd verblijf op intensieve zorgen, perifere en respiratoire neuromusculaire complicaties verworven tijdens kritieke ziekte, en de ernst van orgaanfalen tijdens het intensieve zorgenverblijf, geassocieerd zijn met 5-jaar mortaliteit en morbiditeit. Bijgevolg lopen overlevenden van kritieke ziekte door COVID-19, bij wie we een hoge incidentie van zwakte aantoonden, potentieel risico op multipele beperkingen op lange termijn. Moleculaire en histologische analysen van spierweefsel van overlevenden van kritieke ziekte lieten helaas nog veel vragen onbeantwoord. Echter onze data bieden inzicht in potentieel modificeerbare factoren geassocieerd met het intensieve zorgenverblijf en met lange-termijn prognose. Bovendien helpen onze inzichten de populatie aflijnen die preferentiële doelgroep lijkt voor toekomstig onderzoek met als doel de lange-termijn erfenis van kritieke ziekte te reduceren. Georganiseerde opvolging van overlevenden van kritieke ziekte door COVID-19 met de mogelijkheid om aangepaste revalidatietrajecten aan te bieden, lijkt opportuun.