Het ontcijferen van de neurale activiteit van de colliculus superior en zijn projectome visueel begeleid aangeboren gedrag te begrijpen.

Hoe visuele informatie door de hersenen wordt verwerkt om onze aandacht te oriënteren en gedrag te sturen, staat centraal in ons begrip van sensorisch-motorische transformaties. Transgene muismodellen samen met moleculaire en genetische hulpmiddelen en opnametechnieken met hoge doorvoer hebben ons in staat gesteld te begrijpen hoe lokale hersencircuits en hun directe projecties zijn georganiseerd om sensorische informatie te integreren en gedrag te sturen. Deze benaderingen, zoals ze momenteel worden toegepast, hebben echter geleid tot een reductionistische conceptualisering van deze processen, waarbij specifieke paden zijn geïdentificeerd als noodzakelijk en voldoende voor een bepaald gedrag. We zijn van mening dat het doorgaan in deze richting ons begrip van de neurale basis van dit gedrag zal beperken; het creëren van observationele vooroordelen waarbij het veld in toenemende mate de aandacht vestigt waar het het gemakkelijkst is om te kijken en de rol van potentieel kritische niet-geobserveerde celpopulaties, paden en de interacties daartussen te negeren. Hier presenteren we een experimentele oplossing voor dit probleem die optogenetica combineert, om specifieke celtypes te manipuleren, en functionele ultrasone beeldvorming (fUSI) om de hersenbrede consequentie te observeren van het manipuleren van deze celtypes met een hoge spatiotemporele resolutie (~100μm3, 100ms). We gebruiken dit raamwerk om de bijdrage van verschillende celtypen in de superieure colliculus van de muis aan gedrag te onderzoeken en de hersenbrede neurale activiteit die ze produceren in wakkere muizen in kaart te brengen. Deze benadering stelde ons in staat om nieuwe hersengebieden te identificeren die betrokken zijn bij colliculus-gestuurd gedrag en om aan te tonen dat elk celtype gedrag bemiddelt via een breed maar duidelijk stroomafwaarts netwerk van hersengebieden. De superieure colliculus maakt deel uit van het netwerk van hersengebieden die betrokken zijn bij het implementeren van de motorische gevolgen van aandacht; een centrale rol spelen bij het richten van de aandacht en het activeren van de motoruitgangen die ons oriënteren op interessante objecten of weg van bedreigingen. Bovendien is disfunctie van de superieure colliculus en zijn stroomafwaartse partners in verband gebracht met psychiatrische en ontwikkelingsstoornissen, waaronder angst, posttraumatische stressstoornissen, autisme en schizofrenie. Bij muizen zijn er aanwijzingen voor een sterke relatie tussen individuele celtypes en oriëntatie-, jacht- en defensief gedrag. We gebruiken deze relatie om de celtype-specifieke hersenbrede functionele netwerken af te bakenen die stroomafwaarts van de superieure colliculus liggen. We stellen eerst vast dat optogenetische activering van 4 verschillende celpopulaties elk een ander gedrag veroorzaken. Vervolgens brengen we de hersenbrede neuronale activiteit in 264 hersengebieden in kaart die optreedt als gevolg van het optogenetisch activeren van deze populaties. Met deze opnames konden we de verschillende ruimtelijke en temporele functionele netwerken ontrafelen die stroomafwaarts van elk celtype liggen en deze koppelen aan verschillen in het opgeroepen gedrag. De resultaten van dit werk benadrukten dat elk celtype van de colliculus functioneel verbonden is met ten minste 82 hersengebieden, en een groot hersenbreed netwerk vormt dat een duidelijk gedrag stuurt. Van cruciaal belang was dat fUSI ons in staat stelde om de hersenbrede activiteit van wakkere dieren op een onbevooroordeelde manier te inspecteren. Dit onthulde hersengebieden die voorheen niet als onderdeel van deze netwerken werden beschouwd. Een selectie hiervan was bedoeld voor elektrofysiologische opnames en chemogenetische manipulaties. Onze elektrofysiologische opnames ondersteunden de bevindingen en toonden aan dat neuronen in de stroomafwaartse kernen bij voorkeur reageren op ecologisch relevante visuele stimuli. Chemogenetische manipulatie van een zijn geïdentificeerd met opto-fUSI, de posterieure paralaminarnuclei van de thalamus (PPnT), illustreerde de rol die het speelt bij het mediëren van gewenning aan herhaalde input van de superieure colliculus. Ten slotte hebben we met behulp van de recent ontwikkelde volumetrische fUSI, die gelijktijdige beeldvorming van de hele hersenen mogelijk maakt, gecombineerd met optogenetica (opto-vfUSI), resultaten verkregen die consistent zijn met opto-fUSI, met een fractie van de tijd en stimulaties. Belangrijk is dat we hierdoor de neurale paden stroomafwaarts van een extra celtype konden identificeren dat erg gevoelig is voor aanpassing, en dus voor herhaalde stimulaties. Wij geloven dat dit een belangrijke stap is om de rol van de superieure colliculus te begrijpen. Hoewel de superieure colliculus betrokken is geweest bij de coördinatie van aandacht en oriënterend gedrag, tonen de resultaten van deze studie aan dat dit wordt bereikt via een reeks stroomafwaartse netwerken die veel breder zijn dan de individuele paden die recente manipulaties hebben benadrukt. Dit heeft implicaties voor het begrijpen van alle functies van de superieure colliculus, inclusief hoe het de aandacht van de hersenen richt op interessante objecten, defensief gedrag op gang brengt en de onbewuste verwerking van angst. Het systematisch kunnen onderzoeken van het causale verband tussen specifieke celtypen en hersenbrede neuronale activiteit is van cruciaal belang voor het begrijpen van de rol die de superieure colliculus speelt in deze processen en hoe de disfunctie ervan zou kunnen bijdragen aan psychiatrische stoornissen. Dit experimentele raamwerk is veelzijdig genoeg om te worden toegepast op veel kleine hersenzoogdieren, waaronder muizen, Peromyscus, ratten en zijdeaapjes. Wij zijn van mening dat de combinatie van optogenetica en functionele ultrasone beeldvorming (fUSI en vfUSI) de kloof overbrugt tussen precieze circuitmanipulaties en hersenbrede activiteitsmetingen en een mogelijkheid biedt om een mechanisch begrip te krijgen van hoe neurale activiteit in specifieke celtypen causaal verband houdt met hersenbrede activiteit en gedrag.