Moleculaire genetica en functionele genomica van frontotemporaal kwab degeneratie.

Frontaalkwabdegeneratie (FTLD) vormt een groep van klinisch heterogene aandoeningen die veroorzaakt worden door een progressief neuronaal verlies in de frontale en temporale cortex. Motorneuron ziekte (MND) en parkinsonisme compliceren de ziekte in tot 15% van de patiënten en overlap met symptomen van Alzheimer dementie (AD), corticobasaal syndroom (CBS) en progressieve supranucleaire palsy (PSP) zijn niet ongewoon. In de leeftijdscategorie onder 65 jaar is FTLD de tweede meest voorkomende vorm van neurodegeneratieve dementie na AD. Er bestaan geen preventieve of curatieve behandelingen. Om afdoende therapieën te ontwikkelen moeten we de pathologische mechanismen die leiden tot de neurodegeneratieve processen in de hersenen van de patiënt beter begrijpen. Moleculair genetisch onderzoek is een efficiënte manier om deze mechanismen bloot te leggen voor verder celbiologisch onderzoek. FTLD heeft een sterke genetische component: bij tot 50% van de patiënten wordt familiale aggregatie waargenomen wat op hoogpenetrante genetische factoren wijst. Mutaties in vier genen werden aangetoond in autosomaal dominante vormen van FTLD en een frequente variant die de expressie van TMEM106B beïnvloedt werd aangetoond het genetische risico op FTLD te beïnvloeden. Verdere genetische heterogeniteit bestaat met een belangrijke ziektelocus op chromosoom 9p. We zullen onze kennis van de biochemische pathways die bijdragen tot de etiologie van FTLD uitbreiden met geavanceerde moleculair genetisch en genomische strategieën. Familiale FTLD patiënten die niet verklaard worden door mutaties in gekende genen zullen onderzocht worden om nieuwe FTLD genen op te sporen, inclusief het chromosoom 9p gen. Nieuwe risicogenen en genen die de ziekte beïnvloeden zullen opgespoord worden in een uitgebreide populatie van FTLD patiënten. Als direct resultaat van dit onderzoek kan verbeterde moleculair diagnostiek geboden worden aan de patiënten en hun familie om het traject tot een correcte diagnose en behandeling aanzienlijk in te korten. Verder zullen de resultaten die in dit project beoogd worden de basis vormen voor celbiologische opvolgingsstudies van de functie en dysfunctie van pathways die bijdragen tot neurodegeneratie in FTLD.

Trefwoorden:FUNCTIONELE GENOMICS, FRONTOTEMPORALE LOBAIRE DEGENERATIE, MOLECULAIRE GENETICA

Disciplines:Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie