Tyrosine kinase receptor signalisatie in hartfalen met normale ejectie fractie

Het fenotype van patiënten met chronisch hartfalen wijzigt momenteel zeer drastisch van een gedilateerd, slecht pompend hart naar een niet-gedilateerd maar "verdikt" hart met behouden pompfunctie. Deze laatste vorm noemt men "hartfalen met normale ejectiefractie" (HFNEF). De reden voor deze shift is onduidelijk maar houdt verband met de vergrijzing van de bevolking, en het meer voorkomen van overgewicht, hoge bloeddruk en suikerziekte. Hoe deze risicofactoren, vooral in combinatie, aanleiding geven tot de ontwikkeling van HFNEF is niet geweten. Klinisch vormt HFNEF niet enkel een diagnostische uitdaging maar ook een therapeutisch probleem, omdat traditionele behandelingen voor chronisch hartfalen geen bewezen effect hebben in HFNEF. In dit project ontwikkelen we een nieuw, klinisch relevant diermodel voor HFNEF door het stapsgewijs introduceren van specifieke risicofactoren voor HFNEF (hypertensie, suikerziekte, menopauze, ouderdom). De pathofysiologie van HFNEF is niet volledig gekend, maar diastolische disfunctie speelt zeker een rol. Wij stellen voorop dat de vermelde risicofactoren het ontwikkelen van diastolische disfunctie en HFNEF versnellen. Vervolgens, testen we de hypothese dat deze risicofactoren het hart sturen in de richting van HFNEF door in te spelen op de balans tussen compensatoire en ziekte-inducerende signaalsystemen in het hart. Veranderen van deze balans kan ventrikeldilatatie en pompfalen tegengaan maar mogelijks ten koste van de diastole functie. In dit project bestuderen we twee belangrijke cardioprotectieve systemen in het hart, insuline-like growth factor (IGF1) en neureguline-1 (NRG1)/ErbB, tijdens de ontwikkeling van HFNEF. IGF1 en NRG1 beïnvloeden groei en overleving van cardiale cellen via tyrosine kinase receptoren en Akt activering. Op die manier bieden ze bescherming tegen ventrikel dilatatie en pompfalen maar induceren ze mogelijks hypertrofie en HFNEF in de plaats. Aan de andere kant kunnen IGF1 en NRG1 ook een positieve invloed hebben op ventrikelstijfheid en diastole functie via een effect op het sarcomeereiwit titine en het endotheliaal stikstofoxide synthase, determinanten van ventrikelstijfheid. Om deze schijnbare paradox te ontrafelen zullen IGF1 en NRG1 systemen geactiveerd en geïnhibeerd worden in ons diermodel met respectievelijk recombinante eiwitten en tyrosine kinase inhibitoren en wordt de invloed op de ontwikkeling van HFNEF nagegaan. IGF1 en NRG1 hebben een krachtige cardioprotectieve werking voornamelijk tijdens myocardiale ischemie en worden momenteel getest in fase I klinische studies. Daarom is het blootleggen van effecten van IGF1 en NRG1 op diastole functie en de ontwikkeling van HFNEF van klinisch belang. Het voorgestelde onderzoeksproject zal duidelijkheid brengen omtrent het verband tussen specifieke risicofactoren als suikerziekte, hoge bloeddruk, ouderdom en menopauze en het HFNEF fenotype. Daarenboven zal dit project, voor de eerste keer, de effecten van IGF1 en NRG1 op diastole functie en de ontwikkeling van HFNEF in kaart brengen.

Trefwoorden:MUISMODELLEN, HERMODELLEREN, DIASTOLISCH HARTFALEN, GROEIFACTOREN

Disciplines:Cardiale en vasculaire geneeskunde, Fysiologie