De rol van A20/NF-kB signaaltransductie in het ontstaan van neuroinflammatie in het centraal zenuwstelsel bij neuropsychiatrische systemische lupus erythematosus en schizofrenie

Systeemlupus (lupus erythematosus – SLE) is een complexe auto-immuunaandoening waarbij symptomen in verschillende organen en weefsels kunnen voorkomen. Zo kunnen, bijvoorbeeld, verschillende neurologische en psychiatrische symptomen worden waargenomen wanneer de ziekte zich in de hersenen manifesteert. Deze groep van symptomen wordt neuropsychiatrische systeemlupus, ook wel NPSLE, genoemd en hebben een negatieve invloed op morbiditeit en mortaliteit. Desondanks is over onderliggende ziektemechanismen weinig gekend. Studies in patiënten met neurolupus wijzen erop dat neuropsychiatrische symptomen al aanwezig kunnen zijn voordat de diagnose van systeemlupus gesteld wordt en dat deze manifestaties kunnen voorkomen in afwezigheid van symptomen in andere organen. Dit suggereert dat NPSLE veroorzaakt kan worden door mechanismen die specifiek zijn voor de hersenen en onafhankelijk van  de mechanismen die zorgen voor symptomen in andere organen en weefsels. Tot vandaag waren autoantilichamen de grootste focus van het onderzoek naar NPSLE. Het algemene doel van mijn project is het evalueren of centraal zenuwstelsel (CZS)-specifieke mechanismen verantwoordelijk kunnen zijn voor het ontstaan van neurolupus. Deze CZS-primaire hypothese werd onderzocht door gebruik te maken van twee muizenmodellen: A20 heterozygote en A20 microglia-specifieke knockout muizen. A20 is een belangrijke regulator van een inflammatoire respons waarvoor de effecten van A20 op de NF-kB pathway zeer gedetailleerd zijn beschreven. Het voor A20 coderende gen, TNFAIP3, is een belangrijk susceptibiliteitslocus voor verschillende auto-immuunaandoeningen, waaronder ook systeemlupus, maar er is weinig gekend over zijn bijdrage aan neuropsychiatrische lupus.

Neuropsychiatrische lupus wordt gekenmerkt door symptomen zoals depressie, angst- en stemmingsstoornissen, psychose en cognitieve dysfunctie. De aanwezigheid van deze symptomen werd geëvalueerd in A20 heterozygote muizen op een leeftijd van 3 en 6 maanden, wat overeenkomt met de humane leeftijd van 20 en 30 jaar. A20 heterozygote muizen vertonen cognitieve stoornissen en ontwikkelen spontaan neuro-inflammatie, die toeneemt naarmate ze verouderen. Wanneer een infectie wordt gesimuleerd, ontwikkelen enkel vrouwelijke muizen verschillende gedragsafwijkingen (cognitieve dysfunctie, verhoogde angst-gerelateerd gedrag en sensorimotor gating defecten) en een sterke ontsteking in de hersenen. De observatie van gedragsstoornissen, ontstekingen in de hersenen en het voorkomen van deze elementen specifiek in vrouwelijke muizen, zijn belangrijke waarnemingen die ook aanwezig zijn in neuropsychiatrische lupus bij mensen. Daarnaast werden deze observaties gemaakt in afwezigheid van verhoogde aantallen witte bloedcellen en met een intacte bloed-hersenbarrière. Dit toont aan dat de neuro-inflammatie en de gedragsafwijkingen, hoofdzakelijk door CZS-specifieke mechanismen veroorzaakt zijn.

In het centraal zenuwstelsel wordt A20 voornamelijk tot expressie gebracht in microglia, de residente immuuncellen in het CZS, waar het een belangrijke rol speelt in het controleren van microgliale activiteit. In de studie van muizen met microglia-specifieke deficiëntie van A20, werd het gedrag van muizen op verschillende leeftijden (3, 6 en 12 maanden) gekarakteriseerd. Er werden cognitieve stoornissen waargenomen die verergeren naarmate de leeftijd toeneemt. Om te onderzoeken welke mechanismen aan de basis kunnen liggen van deze cognitieve dysfunctie, werd een transcriptoom analyse uitgevoerd op de hippocampus van 12 maanden oude A20 microglia-specifieke knockout en controle muizen. We namen een sterk verhoogde expressie waar van genen geassocieerd met een immuunrespons gedomineerd door type I IFN. De genen gerelateerd aan deze immuunrespons komen voornamelijk tot expressie in microglia, waardoor we kunnen concluderen dat deze cellen verantwoordelijk zijn voor de verhoogde ontstekingsreactie in de hersenen. Daarnaast werd er ook een verlaagde expressie waargenomen voor genen die specifiek voorkomen in de plexus choroideus. Deze structuur is verantwoordelijk voor de productie van cerebrospinaal vocht en de synthese van transportproteïnen die verantwoordelijk zijn voor de aanvoer van essentiële metabolieten voor het CZS. Als laatste vormt de plexus choroideus een afscheiding tussen de hersenen en periferie. Een groot deel van de genen met verlaagde expressie in de plexus choroideus, kunnen onderverdeeld worden in één van de drie bovenstaande categorieën. Dit wil zeggen dat de chronische immuunrespons, geïnduceerd door A20 deficiëntie in microglia, waarschijnlijk aan de basis ligt van de verlaagde functionaliteit in de plexus choroideus.

Dit werk identificeert TNFAIP3/A20 als een predisponerende factor voor neuropsychiatrische systeemlupus. Een verlaagde of ontbrekende aanwezigheid van dit gen in het centraal zenuwstelsel is geassocieerd met de ontwikkeling van een hersenontsteking en gedragsafwijkingen. Dit project toont aan dat symptomen kunnen ontstaan door ontregeling van hersen-specifieke mechanismen met een belangrijke rol voor microglia. De activiteit van deze cellen moet goed gecontroleerd worden om buitensporige neuro-inflammatie te voorkomen. Dit onderzoek toont aan dat type I IFN een belangrijke mediator is voor het ontstaan van ontstekingen en dus ook een interessant doelwit biedt voor therapeutische doeleinden.