< Terug naar vorige pagina

Project

Een belangrijke rol van het mesotheel in Restrictive Allograft Syndrome na longtransplantatie

Transcriptiefactoren beheren de genetische regulatie van bijna alle fysiologische processen in meercellige organismen, inclusief hun voortplantingsproces. Een belangrijk aspect bij voortplanting is dat ouders voedingstoffen voorzien voor hun nakomelingen. Vitellogenese of de productie van dooierproteïnen is essentieel voor deze bevoorrading van energierijke voedingstoffen. Het afschrijven van de hiervoor nodige genen is streng gereguleerd door een netwerk van transcriptiefactoren dat instaat voor specifieke activatie in tijd en ruimte. Een van de meest krachtige regulatoren van vitellogenese in de rondworm Caenorhabditis elegans is CEH‑60, een ortholoog van de TALE homeobox transcriptiefactor PBX bij gewervelden, maar er is nauwelijks informatie over het werkingsmechanisme van CEH-60.

In deze thesis toon ik aan dat de in tijd en ruimte gedefinieerde interactie tussen de geconserveerde TALE homeobox transcriptiefactoren CEH-60 en UNC‑62 dienstdoet als een belangrijke activator van de productie van dooierproteïnen. Ik toon dat deze interactie de voortplanting aandrijft vanuit het darmweefsel van volwassen dieren, en ontsluit hierbij het werkingsmechanisme van CEH-60. Verder beantwoord ik een vaak gestelde vraag over de exacte functie van dooierproteïnen door aan te tonen dat hun abundante aanwezigheid – ondanks het feit dat ze niet strikt noodzakelijk zijn voor embryonale ontwikkeling in C. elegans – wel een evolutionair voordeel geeft aan nakomelingen.

Omdat CEH-60’s dichtste paralogen, net als zijn nieuw ontdekte in vivo bindingspartner UNC-62 en hun homologen in gewervelden PBX en MEIS, verschillende functies hebben in het ontwikkelingsproces, streefde ik ernaar om nieuwe functies van CEH-60 te ontdekken met een dubbele omics aanpak. Ik gebruikte differentiële proteomics om verschillen op proteïneniveau te detecteren en DamID om de genen waaraan CEH-60 bindt te identificeren. Deze gecombineerde omics aanpak stelt nieuwe functies van CEH-60 voor in de ontwikkeling van het zenuwstelsel, in de structuur van spieren en in doorlaatbaarheid van de cuticula, waarvoor de onderliggende oorzaak te vinden is in de vetrijke epicuticula.

De ontdekking dat de interactie tussen PBX en MEIS doorgetrokken kan worden naar CEH-60 en UNC-62 in C. elegans, samen met de ontdekking van verschillende nieuwe processen die door CEH-60 worden gereguleerd, opent nieuwe mogelijkheden voor de studie van deze transcriptiefactoren bij andere organismen. Dit onderzoek toont het belang aan van een onbevooroordeelde onderzoeksstrategie, en toont dat zelfs goedgekende eiwitfamilies zoals PBX en MEIS nog verassende ontdekkingen kunnen opleveren.

Datum:1 okt 2015 →  31 dec 2020
Trefwoorden:mesotheel, Restrictive Allograft Syndrome, longtransplantatie
Disciplines:Dierkundige biologie, Genetica
Project type:PhD project