Oxidatieve stress als selectieve antikankerbehandeling: onderzoek naar een doelgerichte combinatietherapie voor p53-mutante niet-kleincellige longkankers en andere solide tumoren.

Dit project is initieel gericht op niet-kleincellige longkanker ('non-small cell lung cancer' NSCLC), het meest voorkomende subtype van longkanker (85 tot 90%). In de Westerse wereld is longkanker bij mannen de op twee na en bij vrouwen de op drie na meest frequent gediagnosticeerde kanker. Wereldwijd is longkanker bij beide geslachten ook de meest voorkomende oorzaak van kanker gerelateerde overlijdens.Het huidige behandelingsschema voor deze patiënten is hoofdzakelijk chirurgie, gevolgd door chemo- en/of radiotherapie. Bepaalde patiënten kunnen ook behandeld worden met doelgerichte therapieën op basis van mutaties in de tumor. Recent onderzoek heeft aangetoond dat mutaties in het p53-gen, een deel van het DNA dat het p53-eiwit aanmaakt, ervoor zorgen dat veel van deze huidige behandelingen niet goed werken. Deze wijzigingen komen voor in meer dan 50% van alle NSCLC-patiënten, waardoor er een grote nood is aan nieuwe therapieën voor deze groep patiënten. Het doel van dit project is om een nieuwe doelgerichte combinatietherapie te optimaliseren waarbij de aanwezigheid van deze mutaties in het p53-gen uitgebuit kunnen worden om selectief kankercellen aan te vallen. Om dit te bereiken, richten we ons op een belangrijk kenmerk van deze kankercellen: hun verhoogde gevoeligheid voor oxidatieve stress door de verstoorde functie van het p53-eiwit. Oxidatieve stress wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van grote hoeveelheden reactieve zuurstofmoleculen of vrije radicalen. Deze vrije radicalen kunnen schade veroorzaken aan de cel, waardoor deze afsterft. Normale cellen beschikken over een arsenaal aan zogenaamde antioxidanten die de cel beschermen tegen deze schadelijke moleculen en oxidatieve stress. Onze strategie bestaat uit het simultaan toedienen van medicatie die de hoeveelheid vrije radicalen in de kankercel verhoogt (APR-246 of auranofin) met medicatie die het herstel verstoort van de schade die door deze vrije radicalen veroorzaakt wordt (olaparib). Het doel van dit project is om na te gaan of deze therapie selectief NSCLC-kankercellen kan aanvallen en of mutaties in het p53-gen de gevoeligheid kunnen voorspellen voor deze therapie. Hierdoor kunnen geschikte patiënten in de toekomst eenvoudig geselecteerd worden. Bovendien willen we deze behandeling uitbreiden naar pancreaskanker omdat mutaties in het p53-gen in bijna 90% van al deze patiënten voorkomen.

Trefwoorden:ANTITUMOR THERAPIE, APOPTOSE, OXIDATIEVE STRESS

Disciplines:Morfologische wetenschappen, Oncologie