Het doorgronden van intratumorale heterogeniteit en zijn implicaties in tijd en ruimte

Intra-tumor heterogeniteit is het belangrijkste obstakel voor effectieve kankerbehandeling en gepersonaliseerde geneeskunde. Het biedt aanpassingen aan de respons en selectie voor therapieresistente subklonen. De mechanistische onderbouwing van intra-tumor heterogeniteit in progressie en therapeutische weerstand is echter grotendeels onbekend. Single-cell RNA-sequencing heeft significante inter- en intra-tumorale heterogeniteit in Glioblastoma (GBM) aangetoond, een agressieve hersentumor die obstinaat is voor de meeste therapieën. Deze technologie mist echter ruimtelijke informatie als gevolg van weefseldissociatie. Dit is belangrijk omdat GBM's ook fenotypisch heterogeen zijn en bestaan uit specifieke vasculaire niches die metabole behoeften, immuunbewaking, overleving en invasie reguleren, evenals stamcelonderhoud. Intra-tumorale heterogeniteit zal daarom waarschijnlijk worden bevorderd door interacties tussen tumorcelklonen en hun omgeving, waarbij immuun- en andere stromale factoren kwaadaardige progressie en therapeutische weerstand beïnvloeden. Om cel-cel communicatie in de weefselcontext te ontrafelen, is dit voorstel gericht op het onderzoeken van intra-tumor heterogeniteit in een genetisch gemanipuleerd muismodel van GBM met behulp van ruimtelijke transcriptomics, een opkomende geavanceerde technologie die visualisatie en kwantitatieve analyse van het transcriptoom van afzonderlijke cellen met ruimtelijke resolutie. Het biedt onschatbare ruimtelijke informatie over de organisatie van de tumor en de interacties tussen tumorcellen en de lokale omgeving. Ik zoom in op het gebied van vasculaire niches om de aanwezigheid van tumorsubklonen te bepalen en hoe ze interageren met de tumorvasculatuur en naburige immuuncellen door expressieprofilering van afzonderlijke cellen. Ik zal dan onderzoeken hoe de verschillende nichecellentypen en tumorsubklonen reageren en zich aanpassen aan behandelingen die de vasculaire nis wijzigen met behulp van een antiangiogene immuunmodulerende therapie, die momenteel wordt gebruikt in klinische onderzoeken voor GBM.