Ontwikkeling en karakterisatie van ziektemodellen voor B56deltopathie, een nieuwe syndromische vorm van ernstige mentale beperking: nieuwe tools voor therapeutische interventie.

PP2A-gerelateerde mentale retardatie is een recent geïdentificeerd syndroom, gekarakteriseerd door achterstand in de neurologische ontwikkeling en verscheidene additionele symptomen. Tot op heden zijn onderliggende mutaties in de structurele Aα and regulatorische B56δ, -β en -γ subeenheden vastgesteld. In deze thesis rapporteren we 16 personen met mentale retardatie, veroorzaakt door mutaties in de katalytische Cα subeenheid van PP2A, vaak gepaard gaande met epileptische aanvallen, gedragsstoornissen en lichte misvorming van de hersenen. Biochemische analyse toonde differentiële bindingsdefecten ten opzichte van de structurele A en verschillende regulatorische B subeenheden aan. Sommige PPP2CA varianten leken een dominant negatief effect uit te oefenen, anderen induceerden haploinsufficientie, vaak gepaard met een milder fenotype. Als tweede luik in dit werk werden recent geïdentificeerde varianten in de regulatorische B56δ subeenheid gekarakteriseerd. Hierbij werden regelmatig bindingsdefecten gevonden ten opzichte van het PP2A kern-dimeer, bestaande uit de katalytische C en structurele A subeenheid. Hiernaast was de binding met enkele substraten, zoals liprine-α1 en -α3, PRR14 en PRR14L, alsook de fosforylatie van het intrinsieke Ser573 residu, abnormaal voor 4 van de 6 geteste B56δ varianten, suggestief voor een downstream effect op de signalisatie. Echter, naast een, potentieel artificieel, effect op stabiliteit van ERK Thr185/Tyr187 fosforylatie en een activatie van de mTOR pathway in het geval van de p.E420K variant, beiden onder overexpressie condities, konden geen signalisatie defecten eenzijdig worden gelinkt aan de B56δ mutaties. Desalniettemin was een p.E198K muismodel significant kleiner dan de controlemuizen, weliswaar zonder meetbaar effect op hersengrootte. Ook toonde preliminair onderzoek op de muis embyronale stamcellen van bovenstaand model een vertraagde corticale ontwikkeling. Kortom, deze data verstrekt een significante uitbreiding van het inzicht in PP2A-gerelateerde mentale retardatie, onmisbaar in het ontrafelen van de onderliggende mechanismes met oog op een potentiële therapeutische aanpak.