Inzicht in gereduceerde penetrantie van ABCA7 premature stopcodon mutaties in de ziekte van Alzheimer.

Mutaties in het Alzheimer risicogen ABCA7 die leiden tot een verlies van functioneel eiwit komen 4 -5 keer vaker voor bij patienten met de ziekte van Alzheimer dan bij cognitief gezonde ouderen. Alzheimer patienten met een ABCA7 mutatie hebben twee opvallende kenmerken, ten eerste een verhoogde kans op Alzheimer in de familie, en ten tweede een brede spreiding in de aanvangsleeftijd van de ziekte. Dus terwijl deze mutaties klinisch relevant zijn gezien hun relatief hoge frequentie en sterk effect op persoonlijk ziekte risico zowel als toegenomen risico op ziekte voor familieleden, verhindert de brede spreiding in aanvangsleeftijd op dit moment nog om genetische tests voor ABCA7 mutaties in de kliniek toe te passen. In een piloot experiment met derde generatie cDNA sequentie bepaling ontdekten we een mogelijk beschermend mechanisme op transcript niveau. Dit zou een verklaring kunnen zijn voor de verscheidenheid in aanvangsleeftijden, en het voorkomen van mutaties bij gezonde ouderen. In dit project zullen we derde generatie cDNA sequentiebepaling uitvoeren op verschillende weefsels van een grote reeks mutatiedragers, en de protectieve variaties op transcript niveau correleren aan parameters van de ernst van de ziekte. We hebben een ongekende collectie van 104 ABCA7 mutatiedragers verzameld, waardoor we een unieke positie hebben om dit project uit te voeren. Door een beter inzicht te krijgen in de mechanismen die op transcript niveau het effect van een mutatie kunnen afzwakken hopen we inzichten te verwerven in therapeutische strategieen voor dit genetisch subtype van Alzheimer.

Trefwoorden:ZIEKTE VAN ALZHEIMER

Disciplines:Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie