EphB2-ephrin-B2 en NMDA receptor signaaltransductie als onderliggend mechanism van abdominale overgevoeligheid

Abdominale pijn is een van de symptomen die het moeilijkst te behandelen is in patiënten die lijden aan functionele gastro-intestinale aandoeningen. Recent onderzoek brengt viscerale hypersensitiviteit (VHS) naar voor als een belangrijk achterliggend mechanisme. De meest voorkomende en bestudeerde gastro-intestinale aandoening is prikkelbare darm syndroom (PDS), en wordt gekarakteriseerd door chronisch ongemak en abdominale pijn geassocieerd met abnormale stoelgang in afwezigheid van een organische oorzaak. 40-60 % van PDS patiënten lijden aan VHS. De drie belangrijkste triggers voor de ontwikkeling van chronische VHS zijn een episode van gastro-enteritis, psychologische stress en inflammatie. Zo zorgen gastro-intestinale infecties veroorzaakt door bacteriële, virale of parasitische pathogenen voor een verhoogde vatbaarheid voor post-infectieuze PDS (PI-PDS) in 30% van de individuen, ondanks dat de initiële infectie volledig verdwenen is. Herhaaldelijke blootstelling aan psychologische stress kan ook aanleiding geven tot de ontwikkeling van PDS en verergert reeds bestaande PDS symptomen. Preklinische modellen bevestigen dat acute intestinale inflammatie, zoals gezien wordt in colitis ulcerosa (CU) patiënten, inderdaad kan leiden tot langdurige VHS. Het exacte mechanisme betrokken bij VHS blijft tot op heden onduidelijk, maar verschillende preklinische studies tonen aan dat een verhoogd aantal of potentiëring van pijnreceptoren op afferente sensorische neuronen aanleiding geeft tot chronische VHS. De mechanismen achter neuronale sensitisatie zijn nog niet volledig ontrafeld. Recent werd de aandacht getrokken naar de receptor tyrosine kinase EphB2, nadat werd ontdekt dat de activatie ervan een verhoging van ontstekings- en zenuwpijn tot gevolg had. De familie van de Eph receptoren, waarvan EphB2 deel uitmaakt, bestaat uit 2 klassen van receptoren, A en B genoemd, worden gekenmerkt door hun sequentie homologie in het extracellulaire domein. EphB liganden, gekend als ephrins, worden ook opgedeeld in twee klassen, oplosbare epherinA en transmembrane ephrinB. De EphB2 receptor bindt Ephrin-B1, Ephrin-B2 en Ephrin-B3 liganden. De interactie van EphB2 receptoren en ephrins zorgt voor een bidirectionele signaalgeving in de cellen die EphB2 tot expressie brengen (forward signaling) en de cellen epherin tot expressie brengen (reverse signaling). Recent onderzoek leert ons dat eperhin-B2 ligand, aanwezig op presynaptische sensorische afferente zenuwvezels afkomstig van de ruggenmergszenuwknoop, interageert met EphB2 receptoren op zenuwen van het ruggemerg en op die manier de pijnsensatie doorgeeft aan het centrale zenuwstelsel. In welke mate EphB2-ephrin-B2 signalering bijdraagt aan een verhoogde abdominale pijngevoeligheid is niet duidelijk. Op basis van recente studies veronderstellen we dat een acute gastro-intestinale aanval (infectie, inflammatie of stress) EphB2-ephrin-B2 signalering zal triggeren in het ruggenmerg in een deelgroep van patiënten, waardoor er meer pijnsignalen naar de hersenen worden gestuurd en verder zal leiden tot een aanhoudende afwijkende abdominale pijnperceptie (objectief 1). Daarnaast, werd er in recente jaren aangetoond dat kleine niet-coderende RNA sequenties, miRNAs genoemd, de expressie van EphB2 kunnen reguleren, waardoor ze heel wat aandacht kregen in onderzoek naar gerichte therapie. Uit dit onderzoek is gebleken dat de controle van EphB2 expressie en activiteit gereguleerd wordt op een celspecifieke manier door deze miRNAs. Dit celspecifiek epigenetisch controle mechanisme werd tot nog toe niet bestudeerd in sensorische neuronen met betrekking tot viscerale pijnperceptie, en wordt daarom bestudeerd in objectief 2. Tot slot werd in het centraal zenuwstels reeds aangetoond dat de activatie van de EphB2 signaalweg de fosforylering van N-methyl-D-asparaginezuur receptoren (NMDAR) promoot, waardoor actieve NMDARs gerekruteerd worden naar de excitatorische synapsen en mogelijks de pijnperceptie toeneemt. In muizen waarbij ephrin-B2 afwezig is in sensorische neuronen werd inderdaad vastgesteld dat zij een verlaagde neuropatische pijnrespons hadden, die gecorreleerd wordt met een verminderde tyrosine fosforylering van de NMDA receptor subunit NR2B in de dorsale hoorn. Abnormale expressielevels en gewijzigde NMDAR functie worden geïmpliceerd in talrijke neurologische aandoeningen en pathologische condities (de ziekte van Huntington, Alzheimer en Parkinson, epilepsie, neuropatische pijn, schizofrenie, en stemmingsstoornissen). Daarnaast spelen NMDARs ook een rol in perifere sensitisatie en viscerale pijn. Met name, de NMDAR subunit NR2B blijkt belangrijk te zijn voor nociceptie, wat de mogelijkheid geeft tot het gebruik van NR2B-selectieve antagonisten in de behandeling van een afwijkende viscerale pijnperceptie. In objectief 2 wordt daarom de rol van NMDAR en de relatie met de EphB2 signaalweg in de ontwikkeling van viscerale hypersensitiviteit bestudeerd.