Ontrafelen van de rol van de hypoxie-factor HIF-2a bij spieratrofie.

Skeletspieren zijn cruciaal om te overleven, deze leveren immers de mechanische power tot voortbeweging en ademhaling.

In een ouder wordende maatschappij, is spieratrofie door langdurige inactiviteit een primaire oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. Dit is ook een kritische component bij neurodegeneratieve aandoeningen zoals amyotrofe laterale sclerose (ALS); hoewel de rol van spierweefsel in de pathofysiologie van ALS ter discussie staat zorgt verbetering van de spierwerking voor een langere overleving.

Dus, het voorkomen van spieratrofie tijdens inactiviteit is van een niet te onderschatten klinisch belang.

Spiermassa wordt gecontroleerd door een evenwicht tussen spiereiwit synthese en –degradatie. Signalen ter controle van spiergroei of –atrofie zijn verschillend maar nauw met elkaar verbonden. Naast deze signalen, kan ook zuurstofniveau spiermassa controleren. Inderdaad, in andere weefsel, controleert de PHD/HIF zuurstofsensing pathway de hoeveelheid cellulaire eiwitten, in beide richtingen. Studies van het labo Inspanningsfysiologie toonden aan dat omgevingshypoxie zowel de eiwitsynthese als de eiwitafbraak verhoogt. Het blijft echter onduidelijk of HIFs betrokken zijn in spierproteinmetabolisme in vivo en of deze spiermassa controleren tijdens immobilisatie of denervatie.

Wanneer in verschillende modellen voor spieratrofie (achterpoot ontlading, nervus ischiadicus transsectie en ALS) vonden we een consistente stijging in HIF2a eiwit- concentratie. Dit effect was alleen zichtbaar bij ‘spierinactiviteit’, we vonden immers geen HIF2a eiwitstabilisatie na een inspanningssessie die resulteerde in HIF-1a accumulatie. Daarnaast beïnvloedde blootstelling aan hypoxie (5hr-11% O2) HIF-2a niet, hoewel het de eiwithoeveelheid van HIF-1a verhoogde. Daarenboven hebben PHD1 knock-out muizen, die een hogere HIF-2a eiwithoeveelheid hebben, een lagere spiermassa alsook hogere FOXO3-niveaus, wat vereist is voor atrofie van skelet spierweefsel.

Dit project zal onderzoeken of HIF-2a spiermassa tijdens inactiviteit controleert en indien dit het geval is hoe, zal upstream HIF-2a activators bepalen en zal exploreren of HIF-2a of verlies aan HIF-2a spieratrofie kan verhinderen.