Combinatiepreparaten bestaande uit een activator van het organisch anion transport polypeptide en een statine om de statine geïnduceerde spierpijn te verminderen

Het doel van het project is om statine gebaseerde therapie te creëeren met een hoger veiligheidsprofiel dan de huidige regimes. De hypothese is dat de combinatie van een OATP activator met een statine zal leiden tot hogere niveaus van statines in de lever. Omdat systemische niveaus van statines lager zijn, zal myopathie tegengegaan worden en kunnen patiënten langer behandeld worden met statines.

Een aantal moleculen zoals domperidon werden geïdentificeerd als potente OATP activatoren. In een eerste stap zullen we de OATP activatoren en statines kiezen op basis van hun fysicochemische eigenschappen. Om een schappelijk aantal moleculen te hebben, worden 3 OATP activatoren en 3 statines geselecteerd.

Naast de actieve stoffen zullen de functionele hulpstoffen geselecteerd worden. Deze worden geselecteerd op basis van de i) permeabiliteit voor het betreffende statine, ii) in welke mate ze het statine of de OATP activator kunnen oplossen in de vaste toestand en iii) het potentieel om supersaturatie van het statine en de OATP activator te verzekeren in het maagdarmsap. Het eerste criterium is nodzaakelijk om de gewenste vrijzettingskinetiek te bekomen van het statine en vroegtijdige vrijgifte van het statine tegen te gaan, het tweede criterium verzekert adequate stabiliteit van de vaste toestand, schijnbare oplosbaarheid en oplossnelheid van de slecht oplosbare statines en OATP activatoren. Uiteindelijk zal neerslag van de slecht oplosbare statines en OATP activatoren in het gastro-intestinale milieu limiterend zijn voor absorptie. Daarom zijn hulpstoffen nodig die een voldoende supersaturatiegraad kunnen verzekeren zodat voldoende opname mogelijk is.

De derde stap in dit project is het ontwikkelen van de kern van de doseervorm die het statine bevat. Twee moeilijkheden zijn de lage oplosbaarheid en de verlengde vrijgifte van de slecht oplosbare stof. Het eerste obstakel zal via twee benaderingen genomen worden. De eerste benadering is de formulatie van het statine als een amorfe vaste dispersie, die zal aangebracht worden als laag op de top van een neutrale kern (suikerbolletje). Een zweefbedproces zal aangewend worden voor dit doeleinde. Een tweede benadering is het laden van het statine in zowel mesoporeuze silica als cellulose partikels aan de hand van een zweefbedproces. Er zal gebruik gemaakt worden van experimenteel design om formulatie -en procesparameters te bepalen.

Integratie van de OATP activator in de doseervorm zal bereikt worden door de stof aan te brengen in een laag op de kern die de statine bevat door gebruik te maken van een zweefbedproces. Afhankelijk van de oplosbaarheid van de moleculen zal de laag een gestabilizeerde vaste dispersie of een klassieke dispersie zijn. Het proces en de formulatie zullen geoptimaliseerd worden om onmiddellijke en volledige OATP activator vrijstelling te bekomen.

De performantie van de ontwikkelde doseervormen zal getest worden door in vitro evaluatie van de vrijstellingskinetiek van de OATP activator en het statine. Deze testen zullen gedaan worden in biorelevante media die GI-condities nabootsen. Geneesmiddelenanalyse zal plaatsvinden via HPLC met UV detectie. De stabiliteit van de doseervormen zal bestudeerd worden nadat de doseervormen gedurende 1, 3, 6 en 12 maanden bewaard werden bij verhoogde temperatuur en relatieve vochtigheid.