PAVING the way: Patiëntenvoorkeuren om de waarde van gentherapie te bepalen

De ontwikkeling van geneesmiddelen richt zich in toenemende mate op precisiegeneeskunde, geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, inclusief gentherapieën, en weesgeneesmiddelen. Met de opkomst van gentherapieën, die het potentieel hebben om permanente effecten te creëren bij patiënten, zal de besluitvorming (op het niveau van handelsvergunningen, beoordeling van gezondheidstechnologieën, i.e. health technology assessment/HTA, besluitvorming van de betaler, en gedeelde besluitvorming tussen patiënten en artsen) in toenemende mate te maken krijgen met onzekerheid over de langetermijnresultaten. Daarnaast wordt in HTA vaak gebruik gemaakt van kwaliteit gecorrigeerde levensjaren (quality adjusted life years, QALYs) als maatstaf, maar dit concept omvat mogelijks niet alle aspecten van gentherapieën die relevant zijn voor patiënten; hierdoor kan er dus een verkeerde inschatting van de waarde van dergelijke therapieën worden gemaakt. In deze context kan het uitvoeren van patiëntenvoorkeurstudies de besluitvorming beïnvloeden door aanvullende inzichten te verschaffen over de aanvaardbaarheid van onzekerheden door patiënten en over de algemene waarde van deze therapieën voor patiënten. Het blijft echter onbekend met welke methode, en hoe, patiëntenvoorkeurstudies in de context van zeldzame ziekten, gentherapieën en HTA moeten worden ontworpen en uitgevoerd.

Dit doctoraatsproject had als doel te onderzoeken hoe patiëntenvoorkeuren kunnen worden verkregen en worden gebruikt in HTA en besluitvorming van de betaler met betrekking tot gentherapieën voor zeldzame ziekten. Om dit doel te bereiken werd het doctoraatsproject opgedeeld in vier delen.

Deel I geeft een overzicht van de uitdagingen die zich kunnen voordoen tijdens het proces om markttoegang voor gentherapieën te verkrijgen. Bovendien werd in het literatuuronderzoek, dat voor dit deel werd uitgevoerd, onderzocht wanneer zich uitdagingen kunnen voordoen, of er verschillen zijn tussen jurisdicties (Europa, de VS en Canada) in het voorkomen van deze uitdagingen, welke trends de belangrijkste uitdagingen volgen, alsook wat mogelijkse oplossingen kunnen zijn. Tot op heden is de ervaring met deze producten beperkt gebleken. Er werd een groot aantal uitdagingen geïdentificeerd die de markttoegang van gentherapieën in de EU, de VS en Canada belemmeren. De tien meest genoemde problemen waren 'Moeilijkheden om aan regulatoire kwaliteitseisen te voldoen', 'Kleine steekproefgroottes van klinische proeven', 'Single-arm versus gerandomiseerde gecontroleerde klinische proeven', 'Kortlopende klinische proeven', 'Ongepaste selectie van eindpunten', 'Beperkte gegevens over werkzaamheid en doeltreffendheid', 'Onzekerheid over baten op lange termijn', 'Hoge kosten op korte termijn', 'Problemen met de waardering van baten' en 'Classificatie- en definiëringskwesties'. Veel uitdagingen werden geïdentificeerd in verschillende jurisdicties en besluitvormingscontexten, maar bepaalde uitdagingen leken specifiek te zijn voor wetgeving of besluitvormingscontexten. Wat betreft terugbetalingskwesties bijvoorbeeld, bleken de uitdagingen die veroorzaakt worden door een systeem met meerdere betalers specifiek voor de VS te zijn en bleken uitdagingen in verband met toegang tot producten tussen regio’s specifiek voor Canada te zijn. De uitdagingen leken ook sterk met elkaar verbonden te zijn en sommige van deze uitdagingen bleken ook van toepassing op andere producten te zijn en dus niet uniek voor gentherapieën te zijn. Het belang van deze uitdagingen zal variëren afhankelijk van de specifieke therapie die wordt ontwikkeld en het land waar de markttoegang wordt gezocht. Voor veel uitdagingen werden mogelijke oplossingen voorgesteld in de literatuur, zoals het gebruik van patiëntenvoorkeuren in waardebeoordelingen om waarderingskwesties aan te pakken, nieuwe betalingsmodellen om de hoge maatschappelijke kosten op korte termijn te verminderen, en ondersteunende platformen en programma's voor ontwikkelaars om hen te helpen de verschillende hindernissen voor markttoegang te overwinnen.

Deel II onderzocht hoe patiëntenvoorkeurstudies moeten worden ontworpen en worden uitgevoerd om patiëntenvoorkeuren te kunnen opnemen in de besluitvorming tijdens de gehele levenscyclus van een medisch product (MPLC), en hoe patiëntenvoorkeuren kunnen worden gebruikt bij dergelijke besluitvorming. Een eerste overzicht van de factoren waarmee rekening moet worden gehouden bij het ontwerpen en uitvoeren van patiëntenvoorkeurstudies die als doel hebben om de besluitvorming te onderbouwen, werd verkregen in een literatuurstudie. Dit overzicht werd vervolgens verder verfijnd in interviews, en verduidelijkt in focusgroepen met belanghebbenden in de gezondheidszorg. Tot deze belanghebbenden behoorden patiënten, zorgverleners en patiëntenvertegenwoordigers, artsen, academici, vertegenwoordigers van de industrie, regelgevers en HTA/betalingsvertegenwoordigers. Factoren en situaties hielden verband met de organisatie, het ontwerp en de uitvoering van studies, en met de communicatie en het gebruik van de resultaten. De waarde van patiëntenvoorkeuren voor de besluitvorming leek afhankelijk van de mate van samenwerking tussen de belanghebbenden (inclusief de betrokkenheid van de patiënten) in de studie; de match tussen de onderzoeksvraag, de MPLC-fase, de steekproef en de gebruikte voorkeursmethode; en de voorkeursgevoeligheid van de beslissing met betrekking tot een medisch product. Het huidige gebruik van patiëntenvoorkeuren bleek beperkt te zijn, maar mogelijke toepassingen werden geïdentificeerd in de ontdekking, klinische ontwikkeling, handelsvergunning, HTA en post-marketing fases. De meest veelbelovende toepassingen waren onder andere: 1) baten-risicobeoordeling, 2) beoordeling van de grote bijdrage aan de zorg voor de patiënt, 3) kosten-batenanalyse en 4) multicriteria-beslissingsanalyse (MCDA).

Deel III beschrijft een patiëntenvoorkeur-casestudie, namelijk de 'Patiëntenvoorkeuren om de waarde van gentherapie te bepalen' (PAVING) studie. Deze casestudie werd ontworpen om te onthullen hoe een patiëntenvoorkeurstudie kan worden uitgevoerd in de context van gentherapieën. Belgische hemofilie A en B-patiënten werden geïnterviewd en namen vervolgens deel aan een enquête om hun voorkeuren te onderzoeken. Het onderzoek werd ontworpen volgens een acht-stappenplan waarbij tijdens de selectie van de methode en attributen, en het ontwerp van een educatief instrument speciale aandacht werd besteed aan het innovatieve karakter van gentherapieën en de verschillen in kenmerken tussen deze en alternatieve therapieën, aan de zeldzaamheid van de ziekte, en aan de behoeften van HTA en betalers, aangezien deze studie erop gericht was om hun besluitvorming te informeren.

Deel IV rapporteert over een laatste studie die de perspectieven van HTA-vertegenwoordigers onderzocht over hoe patiëntenvoorkeuren concreet kunnen worden opgenomen in HTA. Om dit doel te bereiken werden drie focusgroepen uitgevoerd met HTA-vertegenwoordigers uit Duitsland, België en Canada over hoe de voorkeuren van patiënten in HTA kunnen worden gebruikt, met nadruk op het HTA-stadium, het gewicht, de impact en de kwaliteit. Bovendien werd een gentherapiecasus voorgesteld om meningen te verkrijgen over een concreet voorbeeld. Er werd interesse in het gebruik van patiëntenvoorkeuren geconstateerd in het kader van wetenschappelijk advies en waardebepalingen, maar niet via incorporatie in QALYs en MCDA. HTA-vertegenwoordigers vonden het moeilijk om het gewicht te bepalen dat patiëntenvoorkeuren kunnen krijgen in de besluitvorming, maar dachten dat het van invloed zou kunnen zijn op de besluitvorming van de betaler als de studie van aanvaardbare kwaliteit is. Er werd geconcludeerd dat het in de nabije toekomst wellicht onmogelijk is om patiëntenvoorkeuren structureel te integreren met ander bewijsmateriaal in HTA (bijvoorbeeld in de kosten-batenanalyse). Desalniettemin leken HTA-instanties bereid om de voorkeuren van patiënten in andere HTA-onderdelen te integreren als ondersteunend bewijs. Aanvragers zouden zich bij het uitvoeren van patiëntenvoorkeurstudies van moeten verzekeren dat aan de behoeften van HTA en de betaler wordt voldaan om de acceptatie van deze studies te waarborgen.

De resultaten van de vier delen werden samengebracht in de discussie van dit doctoraat en onthulden 1) algemene overwegingen voor patiëntvoorkeurstudies met doel om besluitvorming in de levenscyclus van medische producten te informeren, 2) speciale overwegingen voor patiëntvoorkeurstudies die bedoeld zijn om HTA van gentherapieën voor zeldzame ziekten te informeren, en 3) toepassingen van patiëntvoorkeuren in HTA en de besluitvorming van de betaler. Om te garanderen dat besluitvormers en onderzoekers de snel veranderende onderzoeksdomeinen kunnen bijhouden die betrekking hebben op markttoegang van gentherapieën en patiëntenvoorkeuren, werden de volgende vijf kernaanbevelingen en gebieden voor toekomstig onderzoek voorgesteld:

1. Zorgen dat ontwikkelaars rekening houden met de behoeften van regelgevers en betalers in de ontwikkelingsplannen voor gentherapie

2. Versterken van de methodologische richtlijnen voor patiëntenvoorkeuronderzoek

3. Verbeteren van de betrokkenheid van belanghebbenden bij patiëntenvoorkeurstudies

4. Investeren in voorkeuronderzoek binnen zeldzame monogenetische aandoeningen en in toegang tot weesgeneesmiddelen

5. Verstrekken van voorlichting aan patiënten over gentherapieën