Combinatietherapieën voor acute lymfoblastische leukemie

Acute lymfatische leukemie (ALL) is een hematologische ziekte die ontstaat doordat er mutaties opstapelen in ontwikkelende B- en T-cel voorlopers. Het is de meest voorkomende kanker bij kinderen. Ondanks de verbeterde overlevingskansen en risico classificatie, blijft het een uitdaging om alle patiënten in klinische remissie te krijgen. Een significant deel van de patiënten reageert initieel niet goed op de behandeling of hervalt. Verdere intensificatie van de huidige chemotherapie is geen optie, doordat er nu al een grote toxiciteit mee gepaard gaat die tot zware bijwerkingen leidt.

Doorheen de jaren is men begonnen met meer doelgerichte therapieën te ontwikkelen die specifiek inwerken op moleculen waar kankercellen meer afhankelijk van zijn dan normale cellen. De gezonde cellen zouden dan meer gespaard blijven. Desalniettemin blijft de huidige chemotherapie de standaardbehandeling. Daarom hebben we ervoor gekozen om te onderzoeken hoe twee doelgerichte therapieën, elk met een verschillend werkingsmechanisme, het best te combineren zijn met de huidige chemotherapie.

De eerste doelgerichte therapie die ik in een combinatie setting getest heb was ruxolitinib, een JAK1/2 inhibitor. Deze kan gebruikt worden bij patiënten met IL7R/JAK mutaties. Ruxolitinib bleek in T-ALL het meest synergistisch te werken met dexamethasone. Een tweede doelgerichte therapie die getest werd in combinatie met chemotherapie is de XPO1 remmer KPT-8602. Deze kan gebruikt worden in zowel T-ALL als B-ALL, onafhankelijk van welke mutaties er voorkomen. Ook hier bleek dexamethasone het beste om mee te combineren. Beide doelgerichte therapieën zijn al ver gevorderd in klinische proeven of al goedgekeurd voor gebruik in patiënten, wat gunstig kan zijn om ook de nieuwe combinatie behandeling sneller goed te keuren.

Experimenteel gezien zocht ik eerst naar de meest synergistische combinatie in cellijnen. Vervolgens werd de beste kandidaat in vivo getest in patiënt afgeleide xenotransplant modellen. Deze modellen stellen ons in staat om de lichaamsomgeving van de patiënt zo goed mogelijk na te bootsen. Tenslotte gebruikte ik verschillende technieken om het complexe synergie mechanisme van KPT-8602 en dexamethasone beter in kaart te brengen. Toevoeging van KPT-8602 aan dexamethasone verhoogt de transcriptionele activiteit van de gluococorticoid receptor, wat leidt tot een verhoogde expressie van de genen die door dexamethasone gereguleerd worden. Dexamethasone leidt daarenboven tot de verminderde werking van E2F factoren, wat versterkt wordt door toevoeging van KPT-8602. Algemeen kunnen we besluiten dat het toevoegen van ruxolitinib of KPT-8602 aan dexamethasone een waardevolle strategie is om de respons van patiënten aan de huidige behandelingen te verhogen.