Functionele karakterisatie van PREPL, een serine hydrolase gedeleteerd in patiënten met een Prader Willi-achtig syndroom, en evaluatie van nieuwe medicatie ter behandeling van myastenia

Inactivatie van PREPL (PRolyl EndoPeptidase-Like) leidt tot een recessieve aandoening die gekenmerkt wordt door neonatale hypotonie, groeihormoondeficiëntie, voedingsproblemen en milde cognitieve beperking. Hoe PREPL deficiëntie bovenstaande klinische kenmerken veroorzaakt, is nog maar zeer beperkt gekend. Recent werd ontdekt dat de hypotonie in PREPL deficiënte patiënten veroorzaakt wordt door een defect in neuromusculaire transmissie. In vitro en ex vivo studies hebben aangetoond dat er ook verstoorde gereguleerde secretie is in neuroendocriene cellen.Recentelijk hebben we per toeval ontdekt dat een bepaald medicament als bijwerking de hypotonie sterk verbeterd. Dit wordt momenteel verder onderzocht in een klinische proef. Ook hebben we een inhibitorprofiel voor serine hydrolases opgesteld waaruit blijkt dat PREPL waarschijnlijk geen endopeptidase is zoals het homologe PREP, maar een esterase. In dit project zal de bijwerking van het medicament verder onderzocht worden in ex vivo systemen en in cellijnen. Ook zal de katalytische activiteit verder gekarakteriseerd worden. Tot slot zullen de verstoorde signalisatiewegen en de synaptische functie onderzocht wo rden.

Trefwoorden:myasthenia

Disciplines:Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie