< Terug naar vorige pagina

Project

Nieuwe inzichten in de werkingsmechanismen van proteasoominhibitoren bij multipel myeloom

Proteasoominhibitoren (PIs) vormen één van de hoekstenen van de behandeling van multipel myeloom (MM), waarbij de PIs bortezomib, carfilzomib en ixazomib voor klinisch gebruik werden goedgekeurd.  Desondanks blijft MM een ongeneeslijke aandoening, en bijna alle patiënten zullen uiteindelijk een refractaire ziekte ontwikkelen.  Bovendien bestaan er op dit ogenblik geen gevalideerde biomerkers die respons op behandeling kunnen voorspellen.  Verder impliceert de relatief recente introductie van PIs in de klinische praktijk dat de pleiotrope effecten van PIs nog steeds onvolledig gekend zijn.  Deze laatste beperking heeft voornamelijk betrekking tot de PIs van de tweede generatie (carfilzomib en ixazomib), die het meest recent zijn geïntroduceerd.

Eén van de hoofdonderdelen van dit project evalueert de waarde van proteasoomactiviteit als een mogelijke biomerker voor gevoeligheid aan PIs bij MM.  Hiervoor hebben wij de proteasoomactiviteit gemeten in primaire myeloomcellen die werden opgezuiverd uit het beenmerg van patiënten met MM.  Desondanks konden wij geen verschil observeren met betrekking tot de basale proteasoomactiviteit in myeloomcellen van patiënten die wel of niet beantwoordden aan behandeling.  Bovendien bleek de graad van proteasoominhibitie door PIs vergelijkbaar in beide groepen.  Bijgevolg lijkt de klinische toepasbaarheid van proteasoomactiviteit als biomerker voor gevoeligheid aan PIs beperkt.  Daarentegen suggereren deze resultaten wel dat klinische resistentie aan PIs onafhankelijk is van het proteasoom.  Dit impliceert dat ons begrip van geneesmiddelresistentie aan PIs op dit ogenblik onvoldoende is, en dat de bestaande in vitro-modellen verder dienen te worden geoptimaliseerd. 

Tijdens de opvolging van de myeloompatiënten binnen het bovenstaande onderdeel van dit project, observeerden wij een consistente en sterk significante stijging van de reticulocytentelling bij patiënten die werden behandeld met carfilzomib.  Deze observatie werd niet gemaakt in een gepaarde cohorte van patiënten die een behandeling met bortezomib kregen.  Gezien deze reticulocytose noch was geassocieerd met een toename van de hemoglobinespiegel, noch met tekens van hemolyse, voerden wij vervolgens ex vivo-experimenten uit om de onderliggende mechanismen van deze observatie te verklaren.  Hoewel carfilzomib de erythroïde differentiatie niet beïnvloedde van CD34+ hematopoietische progenitoren, remde zowel een continue als een pulsbehandeling met carfilzomib zeer significant de terminale erythroïde maturatie van reticulocyten naar erythrocyten.  Deze resultaten indiceren dat carfilzomib de erythroïde maturatie inhibeert, onafhankelijk van erythroïde expansie of differentiatie.  Kwantitatieve proteoomanalyse op gezuiverde reticulocyten toonde tevens dat carfilzomib de afbraak verhinderde van verscheidene proteïnes die betrokken zijn in de terminale erythroïde maturatie.  Hierbij rapporteren wij dus de eerste farmacologisch geïnduceerde remming van erythroïde maturatie als mechanisme voor carfilzomibgeïnduceerde reticulocytose bij patiënten met MM.

Het huidige project heeft getracht om het verband te leggen tussen in vitro-gegevens en klinische gegevens, zowel met betrekking tot de off-target-effecten van PIs, maar ook tot de zoektocht naar een predictieve biomerker voor de gevoeligheid aan PIs.  Enerzijds werd aangetoond dat klinische en in vitro-gegevens niet steeds overeenkomen in het onderzoek naar gevoeligheid aan geneesmiddelen, hetgeen benadrukt dat de huidige modellen verder dienen te worden geoptimaliseerd om het translationele myeloomonderzoek verder vooruit te helpen.  In deze context hebben wij een opvolgproject opgestart waarin wij genoombrede screens met CRISPR/Cas9 zullen uitvoeren om nieuwe mechanismen van resistentie tegen PIs te ontdekken.  Anderzijds konden wij klinische reticulocytose bij patiënten die behandeld werden met carfilzomib verklaren door ex vivo inhibitie van de terminale erythroïde maturatie aan te tonen.  Dit fenomeen biedt potentieel nieuwe behandelingsmogelijkheden voor ziektes van de mature rode bloedcel, zoals sikkelcelanemie.  Deze resultaten tonen het belang om een mechanistisch begrip te verkrijgen van de klinische fenotypes die geassocieerd zijn met de toediening van geneesmiddelen.  Gezien nieuwe geneesmiddelen aan een snel tempo worden geïntroduceerd in de klinische praktijk, kunnen deze en gelijkaardige bevindingen blijven leiden tot nieuwe en soms onverwachte inzichten en toepassingen.

Datum:1 okt 2015 →  13 nov 2019
Trefwoorden:Multiple myeloma, Proteasome inhibitors, Erythropoiesis
Disciplines:Morfologische wetenschappen, Oncologie
Project type:PhD project