Cognitieve flexibiliteit: modulatie van de activiteit van het prefrontale-hippocampale netwerk.

Cognitieve flexibiliteit duidt op het vermogen om gedrag adaptief aan te passen in reactie tot veranderingen in de omgeving. Een adaptieve respons bevat verschillende gelijktijdige componenten, waaronder aandacht voor veranderende contingenties, inhibitie van eerdere responsen, en acquisitie van nieuwe strategieën. In deze thesis was het doel om de neurochemische en neuroanatomische kennis van cognitieve flexibiliteit te verruimen. Om dit doel te bereiken voerden we een aantal farmacologische en anatomische studies uit op muizen. 

In een eerste studie onderzochten we de rol van NMDA receptoren in flexibiliteit d.m.v. het toedienen van de NMDA receptor antagonist MK-801 (dizocilpine). Het effect van MK-801 op flexibiliteit werd onderzocht in een niet-spatiale visuele discriminatietaak en in een spatiale Morris water maze taak. De resultaten toonden aan dat het blokkeren van NMDA receptoren een negatieve impact had op reversal learning, een gedragsmatige uitlezing van cognitieve flexibiliteit. Verdere analyses toonden aan dat dit te wijten was aan perseveratieve fouten, en dat deze resultaten niet verklaard konden worden door non-mnemonische factoren (bvb. angst, motivatie).

In een tweede farmacologische studie onderzochten we het effect van het post-training toedienen van scopolamine. Scopolamine is een muscarine receptor antagonist die de activiteit van muscarine acetylcholine receptoren blokkeert. In deze studie bestudeerden we het effect van scopolamine in drie verschillende taken: geurdiscriminatie in een graafparadigma, visuele discriminatie in een touchscreen setup, en spatiaal leren in de Morris water maze. De resultaten toonden aan dat het post-training toedienen van scopolamine een faciliterend effect had op reversal learning in geurdiscriminatie en visuele discriminatie, door het verlagen van perseveratie. Echter, de prestatie in de spatiale Morris water maze taak werd niet beïnvloed. Verdere analyses toonden aan dat het onwaarschijnlijk is dat deze resultaten kunnen verklaard worden door non-mnemonische factoren of perifere bijwerkingen (bvb. mydriase).

Tenslotte onderzochten we de interactie tussen de orbitofrontale cortex (OFC) en ventrale hippocampus (vHC) in flexibiliteit, a.d.h.v. een disconnectie model. In dit model werden laesies aangebracht in de linker OFC en rechter vHC (contralateral), de linker OFC en linker vHC (ipsilateraal), de linker en rechter OFC, of de linker en rechter vHC. Aangezien er één functionele OFC-vHC eenheid bewaard is in de ipsilaterale groep, maar niet in de contralaterale groep, stelden we als hypothese dat de prestatie in reversal learning meer aangetast zou zijn in de contralaterale groep. De resultaten toonden inderdaad aan dat de beginfase van reversal learning aangetast was in de contralaterale groep, in vergelijking met de controlegroep. De prestaties van de andere groepen waren vergelijkbaar met die van de controlegroep. Aanvullende non-mnemonische testen toonden aan dat deze resultaten niet toegeschreven konden worden aan motorische, motivationele of angst-gerelateerde factoren. Deze data geven verdere ondersteuning voor de interactie tussen de OFC en vHC in reversal learning.

Samengevat verstrekken deze drie studies verdere kennis omtrent de neurochemische en neuroanatomische basis van cognitieve flexibiliteit. In de eerste en tweede farmacologische studie werd data gepresenteerd die ondersteuning biedt voor een modulerende rol van NMDA receptoren en muscarine acetylcholine receptoren, respectievelijk. In een derde, neuroanatomische studie, tenslotte, werd data voorgesteld die ondersteuning geeft voor een interactie tussen OFC en vHC in gedragsmatige flexibiliteit.