< Terug naar vorige pagina

Project

Nieuwe immunotherapie voor hoog-risico neuroblastoma: allogene stamceltransplantatie en recipient leukocyten infusie

Neuroblastoma is de meest voorkomende extra-craniale solide tumor op kinderleeftijd. Meer dan de helft van de patiënten wordt gediagnosticeerd met hoog-risico neuroblastoma (inoperabel en metastaserend), wat vaak gepaard gaat met een ongunstige prognose. Aangezien er nog geen doeltreffende en veilige behandeling ter beschikking is voor deze hoog-risico patiënten, is er dringend nood aan onderzoek naar nieuwe behandelingsstrategieën.

Allogene stamceltransplantatie is reeds een hoeksteen in de behandeling van verschillende hematologische aandoeningen, voornamelijk in combinatie met infusie van donor leukocyten (donor leukocyten infusie, DLI), en recent is het ook opkomend als nieuwe behandelingsoptie voor solide tumoren die niet beantwoorden aan conventionele therapieën. Het grootste nadeel van deze therapie is dat donor T cellen niet enkel de kankercellen aanvallen (graft-versus-tumor effect), maar ook het gezonde weefsels van de patiënt wat leidt tot graft-versus-host ziekte (GvHZ), wat gepaard kan gaan met hoge morbiditeit en mortaliteit.

Studies in leukemie muismodellen hebben aangetoond dat een infusie van gastheer-type (eerder dan donor-type) leukocyten (recipient leukocyten infusie (RLI) genoemd) na een allogene stamceltransplantatie ook anti-tumor effecten kan mediëren, en dit zonder risico op GvHZ: wanneer RLI gegeven wordt aan gemengde chimeren, wordt er een immuun reactie tot stand gebracht tegen de getransplanteerde donor cellen, wat resulteert in een volledige rejectie van de eerder getransplanteerde donor cellen, en dit terwijl de gezonde weefsels intact blijven.

Bovendien hebben wij als eerste onderzoeksgroep kunnen aantonen dat RLI ook in staat is om immuun responsen te induceren tegen de solide tumor neuroblastoma: in neuroblastoma muismodellen hebben we aangetoond dat RLI is staat is om zowel de lokale groei als metastase van de tumor te reduceren. Maar, hoewel RLI in staat is om de lokale tumorgroei te vertragen, is het effect slechts tijdelijk en is de overleving van de dieren niet verlengd. Vandaar was het doel van het huidige project om een gedetailleerd inzicht te verkrijgen in de natuur en dynamiek van de alloreactieve respons na behandeling met RLI. Dit heeft tot doel beter te begrijpen waarom de biologische effecten van RLI tegen neuroblastoma beperkt zijn, en om bijkomende strategieën te vinden om de efficaciteit van RLI tegen neuroblastoma nog te verbeteren.

In het huidige onderzoeksproject hebben we aangetoond dat de alloreactieve respons na RLI gepaard gaat met een systemische inflammatoire respons, een expansie van geactiveerde dendritische cellen (DC) in de lymfeknopen en een sterke expansie van gastheer-type T helper 1 (Th1) cellen en cytotoxische T cellen (CTL) in het systemische compartiment, welke ook in staat zijn om te infiltreren in de lokale neuroblastoma tumor. Maar, hoewel de systemische effector T cel responsen voortduurden tot minstens 2 weken na RLI behandeling, nam dit effect sneller af in the tumor. In lijn met deze bevinding heeft verder onderzoek aangetoond dat RLI niet enkel effector T cel responses induceert, maar dat het ook een sterke expansie van myeloid-afgeleide suppressor cellen (MDSC) drijft. Depletie van deze MDSC populatie door middel van laag-gedoseerde 5-fluorouracil leidde tot een verbetering van de anti-tumor effecten van RLI, wat aantoont dat de geëxpandeerde MDSC - tenminste deels -verantwoordelijk zijn voor het tegenwerken van het tumor-onderdrukkende effect van RLI.

 

Datum:16 sep 2013 →  7 mei 2018
Trefwoorden:allogeneneic stem cell transplantation, neuroblastoma, cytotoxic T cells, recipient leukocyte infusion, myeloid-derived suppressor cells
Disciplines:Immunologie, Morfologische wetenschappen, Oncologie
Project type:PhD project