Nieuwe Atg4B-remmers en duale [Atg4B-carbonzuuranhydrase] remmers die interfereren met cytoprotectieve mechanismen van kankercellen in de zure tumor micro-omgeving (ONCOPHAGY). (ONCOPHAGY)

De micro-omgeving van de meeste solide tumoren is meestal significant zuurder dan gezond weefsel. Onvoldoende perfusie, zuurstofbeperking en celmetabolische veranderingen, zijn belangrijke veroorzakende factoren voor deze situatie. De zure pH induceert een aantal specifieke genetische, transcriptie- en metabolische effecten in tumorcellen. Deze zijn nodig voor overleving onder verhoogde H + -spanning. Er zijn nu aanwijzingen dat deze effecten ook een grote rol spelen bij tumorprogressie, invasiviteit en de ontwikkeling van multiresistentie tegen therapie. Twee cruciale aanpassingen die verband houden met het handhaven van intracellulaire pH-homeostase in een zure omgeving, hebben onlangs veel aandacht gekregen: (1) de aanwezigheid van chronische autofagie in tumoren en (2) de overexpressie van koolzuuranhydrasen (CA's), voornamelijk CA IX en CA XII. Dit project zal biofarmaceutisch een nieuwe klasse van specifieke autofagie-inhibitoren die gericht zijn op Atg4B optimaliseren. Het specifieke doel van dit deel van het project is om biologisch biobeschikbare en metabolisch stabiele verbindingen te verkrijgen die geschikt zijn voor in vivo-toepassingen. De relevantie van deze verbindingen is duidelijk, gezien de onvervulde vraag naar betrouwbare, specifieke remmers in het domein van autofagie. Tegelijkertijd zal het project het potentieel voor therapieontwikkeling van de verbindingen in het kader van kanker evalueren. Ten slotte zal in het voorstel worden onderzocht of een verdere toename van de antitumor-efficiëntie kan worden verkregen door combinatie van Atg4B- en CA-remmer farmacoforen in een enkele verbinding.

Trefwoorden:FARMACOLOGIE

Disciplines:Ontdekking en evaluatie van biomarkers, Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen, Medicinale producten, Farmaceutica, Farmacognosie en fytochemie, Farmacologie, Farmacotherapie, Toxicologie en toxinologie, Andere farmaceutische wetenschappen