< Terug naar vorige pagina

Project

Het uitschakelen van de bicarbonaat transporter SLC4A4 overwint immunosupressie en resistentie tegen immunotherapie in pancreaskanker

Hoewel immuuntherapie werkzaam is in verschillende kanker types, blijft pancreatic ductal adenocarinoma (PDAC) resistentie vertonen. Deze tumoren worden getypeerd door een dens en desmoplastisch stroma dat de verspreiding verhindert van zuurstof en nutriënten van de bloedsomloop tot in de tumor . Dit zorgt uiteindelijk voor een hypoxisch en zuur tumor milieu, wat nadelig is voor de functie van anti-tumor immuuncellen. Er is al veel onderzoek uitgevoerd naar de bijdrage van de zuurtegraad in tumorgroei en resistentie tegen immuuntherapie. Echter werd de rol van bicarbonaattransporters tot nu toe grotendeels verwaarloosd. Ons doel is om te onderzoeken welk impact deze transporters hebben op het moduleren van de extracellulaire zuurtegraad in het tumormilieu en hoe ze bijdragen tot de anti-tumor immuunrespons. Door gebruik te maken van single-cell RNA sequencing in PDAC patiënten, tonen we aan dat Solute Carrier Family 4 Member 4 (SLC4A4) de meest aanwezige bicarbonaattransporter is en uitsluitend tot expressie komt in ductale epitheliale cellen. Functioneel beperkt de inhibitie van SLC4A4 in PDAC kanker cellen de extracellulaire zuurtegraad van het tumormilieu. Dit gebeurt door een extracellulaire accumulatie van bicarbonaat en een verminderde lactaatproductie door de kankercellen, ten gevolge van een verlaagde glycolyse. In muizen met PDAC tumoren zorgt zowel de genetische als farmacologische inhibitie van SLC4A4 voor een beter T-cel immuunrespons en breekt het de immunosuppressieve rol van macrofagen. Dit zorgt voor een tragere tumorgroei en een vermindering in het aantal uitzaaiingen. Daarnaast zien we een synergistisch effect van Slc4a4 inhibitie en immuuntherapie wat leidt tot het overwinnen van immuuntherapie resistentie en een langere overleving van de muizen. Over het algemeen stellen onze gegevens SLC4A4 voor als een veelbelovende therapeutisch doelwit om de anti-tumor immuunrespons in PDAC te ontketenen.

Datum:4 sep 2017 →  26 jan 2023
Trefwoorden:Cancer, Immunotherapy, Metabolism
Disciplines:Morfologische wetenschappen, Oncologie
Project type:PhD project