Transcriptoom gebaseerde bepaling van immunomodulaire therapeutische strategiën in bestaande en nieuwe virale epidemieën.

Human T-Cell Leukemia Virus Type 1 (HTLV-1) is een pathogeen retrovirus waar wereldwijd ongeveer 10 miljoen mensen mee geïnfecteerd zijn. Infectie met het virus kan twee verschillende ziekten veroorzaken: Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL) en HTLV-1 Associated Myelopathy of Tropical Spastic Paraparesis (HAM/TSP). De behandeling van ATL bestaat uit combinatietherapie met interferon (IFN) α en zidovudine. IFN-α is de internationaal aanvaarde behandeling geworden op basis van empirisch behaalde resultaten, ondanks dat gerapporteerde testen met IFN-β aantoonden dat dit ook een potentiële behandelingsoptie was. Om na te gaan of IFN-β  een beter alternatief zou kunnen zijn, hebben we de effecten van IFN-α en ‑β behandeling getest in PBMC celculturen van ATL patiënten. De resultaten tonen aan dat IFN‑β sterkere anti‑proliferatieve en pro‑apoptotische eigenschappen heeft dan IFN‑α. Meta‑analyse in vier genexpressie datasets van ATL-patiënten toonde een consistente daling van de hoeveelheid RORC-transcript. Daarnaast observeerden we ook een robuuste negatieve correlatie tussen IL17C genexpressie en proliferatieve genexpressie in ATL én in andere lymfatische leukemieën. Uit de transcriptoomanalyse waarop deze besluiten gebaseerd zijn, bleek daarnaast ook aan dat ontsteking een beschermende rol kan spelen in ATL. Gezien de andere belangrijke pathologie veroorzaakt door HTLV-1, HAM/TSP, een neuro‑inflammatoire aandoening is, hebben we een manier uitgewerkt om onstekingslast te kwantificeren in transcriptomen. Glycoproteïne Acetylatie (GlycA) is een nieuwe biomerker voor inflammatie die gemeten wordt in serum of plasma met behulp van Nucleaire Magnetische Resonantie (NMR) spectroscopie. Deze merker is geassocieerd met een brede waaier inflammatoire processen en wordt geïnterpreteerd als de chronische ontstekingslast van een patiënt. Met behulp van ‘machine learning’ algoritmes hebben we uit een grote collectie gepaarde NMR en genexpressie experimenten een wiskundig model opgesteld dat GlycA kan afschatten op basis van de gemeten gen transcriptie in bloedstalen. Dit model slaagt erin om gekende associaties met GlycA te repliceren in publiek beschikbare data en nieuwe voorspellingen te maken die ook bevestigd werden via NMR-metingen. De GlycA metingen in chronische darmonstekingsziekten (IBD) en Systemische Lupus Erythematodes (SLE) werden nader onderzocht. In IBD tonen we aan dat GlycA concentraties van IBD‑patiënten met actieve ziekte, groter zijn dan deze van gezonde personen. Bij patiënten die goed reageerden op hun behandeling en waarvan genezing van de mucosa kon vastgesteld worden, valt de GlycA concentratie terug naar het niveau dat gemeten wordt bij gezonde personen. Als patiënten goed reageren op behandeling, maar geen volledige genezing van de slijmvliezen vertoonden dan daalt de GlycA concentratie, maar bereikt deze niet hetzelfde niveau als dat van een gezond persoon. Onze data toont aan dat GlycA in IBD een zeer beloftevolle serologische biomerker is, gezien zelfs in patiënten waar de traditionele ontstekingsmerker C-reactief proteïne niet verhoogd is GlycA toch geassocieerd is met ziekteactiviteit. In SLE tonen we aan dat GlycA concentratie hoger is patiënten dan in gezonde personen én dan in nierontstekingspatiënten zonder lupus, ondanks de verminderde nierfunctie in deze laatste groep. GlycA is hier gerelateerd met ziekteactiviteit en patiënten met proliferatieve nierontsteking hebben bij hun nier biopsie een hogere GlycA concentratie in hun serum dan patiënten wiens nierontsteking niet proliferatief is. Als we GlycA vergelijken met traditionele biomerkers voor de proliferatieve status van de nierontsteking, dan zien we dat GlycA veel informatiever is dan de merkers die momenteel gebruikt worden.

(IWT project 141614: A transcriptomic approach to determine immunomodulatory therapeutic strategies in current and novel viral epidemics)