De centrale rol van het endotheel in mucoviscidose-gerelateerd leverlijden

Mucoviscidose is de meest frequente, lethale, genetische aandoeningen in de Kaukasische populatie met een incidentie van 1 op 2500-4000. Na de longziekte is het mucoviscidose-gerelateerd leverlijden de tweede niet-transplant-gerelateerde doodsoorzaak (verantwoordelijk voor 3,5-7,8% van de mortaliteit). Gebaseerd op weinig sensitieve klinische, biochemische en radiologische onderzoeken wordt de prevalentie van deze leverziekte geschat op 26-45% van de muco patiënten. Dit is dus een belangrijk probleem om verder te bestuderen.

In het verleden dacht met dat het mucoviscidose-gerelateerd leverlijden een biliaire origine heeft. Wij hebben recent echter aangetoond dat dit in feite een vasculaire leverziekte is, die zich presenteert als niet-cirrotische portale hypertensie. Er is inderdaad een presinusoidals portale hypertensie en histologie toont een obliteratieve portale venopathie, sinusoidale dilatatie en nodulair regeneratieve hyperplasie zonder cirrose.

Er is hoe langer hoe meer evidentie voor de rol van het endotheel in de pathofysiologie van mucoviscidose. Dit endotheel staat ook centraal in de pathofysiologie van niet-cirrotische portale hypertensie. Dus, onze hypothese is dat er een belangrijke rol is voor endotheelcellen in de pathofysiologie van mucoviscidose-gerelateerd leverlijden dat zich uit als niet-cirrotische portale hypertensie.

In dit onderzoek zullen we de leverbiopten van mucoviscidose patiënten bestuderen uit meerdere mucocentra met een speciale focus op het endotheel (d.m.v. immuunhistochemie en elektronenmicroscopie). Nadien zullen we het endotheel functioneel bestuderen in CFTR-silenced HUVECs (human umbilical vein endothelial cells), endotheelcellen geïsoleerd uit levers van CFTR-KO muizen en in muco patiënten met en zonder leverlijden (‘blood outgrowth’ endotheelcellen). We combineren untargeted analyse (metabolomics en transcriptomics), targeted functionele analyse (proliferatie, migratie, angiogenese, NO productie) en metabool onderzoek (tracing experimenten, energie productie, redox homeostase – gezien de endotheliale functie bepaald wordt door het endotheel metabolisme). Dit zal de karakteristieken van het endotheel als spilfiguur in mucoviscidose-gerelateerd leverlijden beschrijven.

Het begrijpen van de pathofysiologie van mucoviscidose-gerelateerd leverlijden kan helpen om deze ziekte beter te omschrijven en kan nieuwe therapeutische targets identificeren. Dit is noodzakelijk aangezien er tot op heden nog geen therapie voor handen is.