< Terug naar vorige pagina

Project

Farmacogenetische determinanten van het verwerken van tacrolimus in het menselijk lichaam en de gevolgen voor donornier en ontvanger

In de bijna 65 jaar die verstreken zijn sinds de eerste geslaagde niertransplantatie, is deze behandeling geleidelijk uitgegroeid tot de standaard therapie voor mensen met een terminaal nierfalen en geeft het hun een nieuwe kans op een actief en gezond leven. Dit succes is grotendeels te danken aan de ontwikkeling van nieuwe en betere behandelingsstrategieën met als doel afstoting van het donororgaan te voorkomen. Vooral de komst van de zogenaamde calcineurine remmers (CNI’s) in de jaren 80 van de vorige eeuw hebben ervoor gezorgd dat de kans op afstoting en lange termijn overleving van de transplantatienier sterk verbeterd is. Sindsdien is deze medicatieklasse niet meer weg te denken uit de behandelingsschema’s die binnen verschillende vormen van orgaantransplantatie worden toegepast.

 

Het merendeel van de patiënten met een donororgaan gebruikt tegenwoordig een CNI met de stofnaam tacrolimus, die een iets gunstiger werkings- en bijwerkingsprofiel lijkt te hebben dan zijn voorganger cyclosporine A. Beide middelen zijn echter niet eenvoudig op een veilige wijze voor te schrijven, omdat ze gekenmerkt worden door een zogenaamde smalle therapeutische index. Dit betekent dat relatief kleine verschillen in de toegediende dosis kunnen leiden tot een overgang van een te lage naar een te hoge concentratie van het medicijn in het bloed met als respectievelijk resultaat te weinig van het gewenste effect (en dus dreigende afstoting) of juist te veel bijwerkingen. Daarnaast is er ook een grote variatie in de relatie tussen de toegediende dosis en de resulterende bloedconcentratie binnen eenzelfde persoon, maar ook tussen verschillende personen onderling. Deze variatie in de relatie tussen bloedspiegels en toegediende dosis lijkt voor een belangrijk deel verklaard te kunnen worden vanuit een verschillende specifieke genetische achtergrond. Dit zijn genen die hun evolutionaire oorsprong hebben in de bescherming van ons lichaam tegen exogene gifstoffen en die betrokken zijn bij de afbraak en uitscheiding van medicatie zoals de CNI’s. In het geval van tacrolimus gaat het vooral om de genen die coderen voor het intracellulaire enzym CYP3A5 en voor een membraanpomp met de naam P-glycoproteïne (P-gp). De gevolgen van deze relatief frequent voorkomende kleine variaties in de genetische code op de functie van het enzym en de pomp lijken ook bij te dragen aan een ongelijke verdeling in het ontstaan van bijwerkingen van deze medicatie tussen verschillende individuen.

 

Een van de belangrijkste bijwerkingen is een acute verslechtering van de nierfunctie ten gevolge van hogere bloedconcentraties van de CNI’s. Maar ook een langdurige blootstelling aan normale, therapeutische concentraties lijkt bij de meeste patiënten met een donornier tot een langzame en irreversibele verslechtering van de nierfunctie te leiden. De achteruitgang in nierfunctie als gevolg van CNI’s wordt verder gekenmerkt door het optreden van littekenweefsel en vaatafwijkingen in de transplantatienier. Deze zogenaamde CNI-geassocieerde nefropathie kan uiteindelijk leiden tot een vervroegd verlies van de transplantatie nier en wordt niet alleen bij niertransplantatie gezien, maar kan ook optreden in “lichaamseigen” nieren van patiënten met een andere medische achtergrond die deze medicatie moeten innemen. De precieze oorzaak van deze bijwerking is niet bekend, maar het optreden lijkt gerelateerd aan de eerder genoemde variatie in de genetische achtergrond van de (transplantatie)nier.

 

Zolang er geen goede alternatieven voor tacrolimus gevonden worden, lijkt het raadzaam om de variatie in dosisbehoefte en de bijwerkingen die met het middel geassocieerd zijn beter te begrijpen. Met die kennis kunnen we op zoek naar nieuwe manieren om de behandeling beter af te stemmen op de individuele behoefte van de patiënt en diens prognose te verbeteren. Dit betekent dat we voor niertransplantatiepatiënten moeten komen tot een geïntegreerde aanpak waarbij we rekening moeten houden met alle potentiële determinanten die de verhouding bepalen tussen tacrolimusdosis en de resulterende bloedspiegels in de klinische omstandigheden van orgaantransplantatie (d.w.z. factoren als: bepaalde co-medicatie, wisselende orgaanfunctie, systemische ontsteking en een veranderde binding van de stof aan eiwitten en verdeling over het lichaam). Hierbij dient men tevens de specifieke genetische achtergrond van zowel donor als ontvanger mee te nemen. De wetenschappelijke literatuur over dit onderwerp wordt besproken in hoofdstuk 2 van dit proefschrift. In het geval van kinderen tonen we aan dat in deze bijzondere groep tevens rekening gehouden moet worden met het effect van leeftijd op tacrolimusmetabolisme. In de veranderingen die optreden in de capaciteit voor medicatiemetabolisme tijdens de kinderleeftijd lijkt een belangrijke rol weggelegd voor dezelfde processen die betrokken zijn bij de uitrijping van het skelet gedurende de puberteit. Op de achtergrond speelt de eerder genoemde genetische variatie, in vooral het CYP3A5 gen, een dominante rol in de verhouding tussen tacrolimus dosis en bloedspiegels van zowel kinderen als jong volwassenen. Dit wordt beschreven in hoofdstuk 3 van het proefschrift.

 

Alhoewel er in de klinische praktijk veelal een gelijk niveau van tacrolimusbloedspiegels tussen verschillende patiënten wordt nagestreefd, zijn er tussen die verschillende patiënten niettemin belangrijke verschillen in het optreden van schade in de transplantatienier op de lange termijn die wordt toegeschreven aan de bijwerkingen van tacrolimus. Er zijn dan ook diverse studies die hebben aangetoond dat deze systemische tacrolimusbloedspiegels geen representatief beeld schetsen van de blootstelling aan tacrolimus in de weefsels en het gewenste (of ongewenste) farmacologische effect. Tot recent was het echter niet mogelijk om het effect van tacrolimusblootstelling en metabolisme in menselijke niercellen in een laboratorium verder te onderzoeken. In hoofdstuk 4 beschrijven we een nieuwe, door ons ontwikkelde, methode waarmee wij erin geslaagd zijn de specifieke niercellen die betrokken zijn bij het metabolisme van tacrolimus te isoleren uit nierbiopten van transplantatiepatiënten, deze te selecteren op basis van hun genetische achtergrond en deze verder te gebruiken in medicatiestudies. Met behulp van dit celmodel tonen we in hoofdstuk 6 van het proefschrift aan dat het blootstellen van deze specifieke niercellen aan oplopende tacrolimusconcentraties, binnen het bereik van concentraties die ook in de weefsels van transplantatiepatiënten gemeten worden, resulteert in een toenemende productie van een hormoon dat zorgt voor de ontwikkeling van littekenweefsel in nieren (CTGF). De productie van CTGF was het meest uitgesproken in de cellen met een genetische achtergrond die geassocieerd is met een verlaagde capaciteit van het metabolisme en vooral van het wegpompen van tacrolimus en zijn metabolieten uit de cel (hoofdstuk 4 en 5).

 

Met behulp van de kennis opgedaan in dit proefschrift kunnen we de benodigde hoeveelheid tacrolimus die nodig is voor een adequate en relatief veilige behandeling van niertransplantatiepatiënten beter voorspellen. We hebben een beter inzicht gekregen in het specifieke beloop van tacrolimusmetabolisme en de mogelijke determinanten van medicatie metabolisme tijdens de kinderleeftijd. We beschrijven het belang van genetische variatie van vooral de genen die coderen voor CYP3A5 en P-gp in de individuele behoefte van de ontvanger van een donornier, maar ook het belang van de donor-specifieke genetische variatie voor het metabolisme van tacrolimus en diens potentieel toxisch effect in de transplantatienier. Deze kennis is een belangrijke springplank voor verder onderzoek naar de systemen die in ons lichaam werkzaam zijn op het gebied van medicatiemetabolisme, de invloed van genetische variatie hierop en het uiteindelijke effect op het niveau van het weefsel en van de patiënt. Wij hopen dan ook dat door rekening te houden met de specifieke eigenschappen van de individuele patiënt, in combinatie met de specifieke eigenschappen van zijn/haar donor(nier), we uiteindelijk de nieuwe “ontvanger/donor combinatie” een gepersonaliseerde behandeling kunnen aanbieden waarmee we mensen met een terminaal nierfalen, maar ook personen die om een andere reden langdurig tacrolimus moeten innemen, een betere kans kunnen bieden op een gezond en actief leven.

Datum:1 okt 2010 →  25 okt 2017
Trefwoorden:tacrolimus, metabolism
Disciplines:Urologie en nefrologie
Project type:PhD project