Whole body diffusie MRI in maligne lymfomen voor niet-invasieve stadiëring en vroege therapieopvolging

Het maligne lymfoom is de 5e meest frequente maligniteit en omvat een heterogene groep van tumoren met uiteenlopende anatomopathologische kenmerken, en daardoor specifieke behandelingsschema’s en een verschillende prognose. Men kan twee grote categorieën onderscheiden, Hodgkin lymfomen (HL) en Non-Hodgkin lymfomen (NHL), waarbij NHL opnieuw kunnen opgedeeld worden op basis van hun klinisch verloop in agressieve en indolente lymfomen.  Het lymfesysteem is een circulair systeem van lymfevaten en lymfeknopen doorheen het hele lichaam, wat verklaart waarom een lymfoom zich eender waar in het lichaam kan manifesteren en typisch op een systemische manier uitzaait.  Om een goede inschatting te maken van de uitgebreidheid van de ziekte (stadiëring), moet daarom een beeldvormingstechniek gebruikt worden die het hele lichaam afbeeldt. 18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography/computed tomography (18F-FDG-PET/CT) is momenteel de meest gebruikte beeldvormingstechniek voor de stadiëring en beoordeling van therapierespons in lymfomen, zowel tijdens als op het einde van de behandeling. FDG-PET/CT is echter een dure techniek, die patiënten aan een substantiële hoeveelheid straling blootstelt. De negatieve effecten van straling zijn van toenemend belang door de stijgende overleving dankzij effectievere therapie, voornamelijk in de jongere patiëntpopulatie, die levenslang opgevolgd dient te worden. Bovendien zijn er verschillende types lymfomen die de FDG-tracer niet opneemt, terwijl de toevoeging van immunotherapie aan chemotherapie en de daaropvolgende immuunrespons een gevoelige daling van de specificiteit van FDG-PET/CT heeft veroorzaakt. Zowel tumor als inflammatie veroorzaken immers een verhoogde glucose-opname en zijn positief op PET-scans.

Het doel van deze thesis was om het potentieel van diffusie-gewogen MRI (DWI/MRI) als een alternatieve beeldvormingstechniek te evalueren. Op basis van beweging van watermoleculen (diffusie) op een microstructureel niveau, kunnen maligne letsels op een gevoelige manier opgespoord worden. Diffusie-restrictie kan makkelijk opgemerkt worden op de DWI/MRI beelden, maar kan ook gekwantificeerd worden door de berekening van de “apparent diffusion coefficient” (ADC), een parameter die omgekeerd evenredig is met de densiteit van tumorcellen. Hierdoor kan ADC als een bijkomend hulpmiddel voor letselkarakterisatie dienen, terwijl ADC-veranderingen kunnen gebruikt worden om therapierespons te monitoren. Dankzij technische ontwikkelingen in het laatste decennium, kon DWI geïncorporeerd worden in een klinisch MRI protocol dat het ganse lichaam afbeeldt, waardoor het nu ook mogelijk is om deze techniek toe te passen in lymfomen.

Het eerste deel van dit doctoraat bestaat uit 2 pilootstudies. In de eerste pilootstudie werd aangetoond dat WB-DWI/MRI kan toegepast worden voor de stadiëring in patiënten met een agressief NHL. Door een louter visuele analyse kon de meerderheid van bot- en wekedelen-letsels gedetecteerd worden, maar een accurate karakterisatie van lymfeklieren vereiste een aanvullende kwantitatieve analyse op basis van ADC-berekeningen.

In een tweede pilootstudie onderzochten we of WB-DWI/MRI een correcte inschatting kon maken van de therapierespons en de eindelijke uitkomst van de behandeling kon voorspellen. ADC veranderingen tussen de baselinescan en scans na 2 en 4 weken waren significant verschillend voor letsels met goede en slechte respons en correleerden significant met progressie-vrije overleving (PFS). De hiernavolgende studies werden onderverdeeld in 2 luiken: stadiëring en vroege beoordeling van de therapierespons.

Voor het stadiëringsluik werd een grootschaligere prospectieve stadiëringsstudie opgezet met de inclusie van zowel HL als NHL patiënten. De performantie voor stadiëring van CT en van visuele analyse van WB-MRI zonder en met DWI, werd vergeleken met de gouden standaard, namelijk FDG-PET/CT in combinatie met een beenmergbiopsie. Stadiëring aan de hand van  WB-MRI met DWI correleerde het best met de gouden standaard. In een bijkomende studie werd de kwantitatieve analyse van lymfeklieren op basis van gemiddelde ADC waarden aangevuld met ADC histogram analyse. Hierdoor kon ADC scheefheid – een uitdrukking van histogram asymmetrie- geïdentificeerd worden als een accuratere en meer robuuste parameter voor lymfeklierkarakterisatie.

In het daaropvolgende therapieresponsluik, werd de rol van WB-DWI/MRI onderzocht in de evaluatie van vroege therapierespons en het voorspellen van de uiteindelijke therapie-uitkomst in zowel agressieve NHL als HL. Een grotere studie toonde aan dat kwantitatieve WB-DWI/MRI een accurate en onafhankelijke prognostische factor is voor de voorspelling van therapie-uitkomst na slechts 1 cyclus immunochemotherapie in agressieve NHL in vergelijking met FDG-PET/CT tijdens en na behandeling; daarnaast waren er ook multipele prognostische histopathologische parameters. Gezien de lage densiteit aan tumorcellen in HL, werd ADC histogram analyse van de letsels aangevuld met driedimensionale ADC textuuranalyse. Enkel intervalveranderingen van textuur analyse parameters, die tumorheterogeniteit  reflecteren (Energie, Lokale Homogeniteit en Entropie), slaagden erin letsels met goede en slechte respons te differentiëren en correleerden met PFS.

Tot besluit, de resultaten van deze thesis toonden aan dat WB-DWI/MRI potentieel heeft om lymfomen te stadiëren en dat deze techniek bijzonder nuttig zou kunnen zijn om therapierespons te evalueren en therapie-uitkomst te voorspellen na slechts 1 cyclus (immuno)chemotherapie zonder gebruik van ioniserende straling of contraststof.