Klinische en moleculaire karakterisering van een nieuwe congenitale ziekte; de rol van PREPL in gereguleerde secretie en neuromusculaire transmissie.

PREPL (PRolyl EndoPeptidase-Like) wordt verwijderd in een recessieve metabolische aandoening die wordt gekenmerkt door spierzwakte en groeihormoontekort. Gebaseerd op de homologie met PREP (PRolyl EndoPeptidase) werd er van PREPL voorspeld een oligopeptidase te coderen. Hoewel de activiteit van de katalytische mechanismen aangetoond is, zijn tot nu toe geen peptide substraten geïdentificeerd. Onlangs hebben we een doorbraak bereikt bij het bepalen van de fysiologische functie van PREPL; we hebben geconstateerd dat de toediening van een acetylcholine-esterase-remmer de zwakheid in sommige PREPL-deficiënte patiënten aanzienlijk verbetert, en wijst op verminderde exocytose bij de neuromusculaire kruising. Voorts verminderde PREPL knockdown in een neuro-endocriene cellijn gereguleerde afscheiding. Ten slotte werd een interactie met het adapter eiwit AP-1 gevonden, dat ook fosfatidylinositol 4-fosfaat (PI-4-P) vereist voor binding met hoge affiniteit. Aangezien PREPL membraandissociatie van AP-1 toeneemt, veronderstellen wij dat PREPL PI-4-P hydrolyseert.

Het doel van dit onderzoek is om de rol van PREPL in gereguleerde secretie en neuromusculaire transmissie te karakteriseren. De drie doelstellingen van het project zijn:

1. een alternatief testen voor de acetylcholine-esterase-remmer, die niet alleen een breder effect op de zwakte kan hebben maar ook de groei kan verbeteren.
2. de rol van PREPL in gereguleerde secretie in cellijnen, in hippocampale neuronen en in somatotrofen van een muismodel te bestuderen.
3. bepalen of PREPL PI-4-P hydrolase activiteit heeft.