De rol van het proproteïne convertase furin bij kanker

Furin vormt samen met zes andere leden (PC1 / 3, PC2, PC4, PACE4, PC5 / 6 en PC7) de proproteïne-convertase (PC) -familie die verantwoordelijk is voor de splitsing en activering van verschillende eiwitprecursoren in cellen. De rijping van een aantal van deze voorlopers is vereist voor verschillende processen van tumorinitiatie, progressie en metastase. Verschillende kankertypes tonen echter verschillen in expressie van furine ten opzichte van gepaarde normale weefsels in de TCGA-database (The Cancer Genome Atlas). Deze bevindingen geven aan dat furine zou kunnen functioneren als een oncogeen of een onco-onderdrukkend gen. Daarom is het doel van dit proefschrift om de oncogene of tumoronderdrukkende rol van furine te kennen bij verschillende soorten kanker, waaronder dikkedarmkanker en borstkanker.

In het eerste project onderzoeken we de rol van furine bij darmkanker. We laten zien dat genetische inactivering van furine tumorigene groei, proliferatie en migratie onderdrukt in KRAS- of BRAF-mutante CRC-cellijnen, maar niet in wildtype KRAS- en BRAF-cellen. In een xenotransplantaatmodel voor muizen vertoonden deze KRAS- of BRAF-mutante cellen zonder furine verminderde groei en angiogenese en verhoogde apoptose. Mechanisch voorkomt inactivering van furine de verwerking van verschillende eiwitpecursors, waaronder proIGF1R, proIR, proc-MET, proTGF-β1 en NOTCH1, wat leidt tot krachtige en duurzame ERK-MAPK-routeonderdrukking in KRAS- of BRAF-mutante cellen. Verder identificeerden we genen die betrokken zijn bij het activeren van de ERK-MAPK-route, zoals PTGS2, die na inactivering van furine in de KRAS- of BRAF-mutante cellen worden neerwaarts gereguleerd, maar in wildtype KRAS- en BRAF-cellen worden opgevoerd. Analyse van menselijke colorectale tumormonsters onthult een positieve correlatie tussen verhoogde furine-expressie en KRAS- of BRAF-expressie. Deze resultaten geven aan dat furine een oncogene rol speelt bij KRAS- of BRAF-geassocieerde ERK-MAPK-route-activering en tumorigenese, wat een potentieel doelwit vormt voor gepersonaliseerde behandeling.

In het tweede en derde project onderzoeken we de rol van furine bij borstkanker. We stellen eerst een door oncogen geïnduceerd drievoudig negatief borstkanker (TNBC) muismodel op en fokken het tot een transgeen muismodel zonder furine in T-cellen of in de borstklier. Bij T-cel-specifieke furine-deficiënte TNBC-muizen worden de groei van borsttumoren en longmetastase significant geremd. Verstoring van furine in T-cellen bij deze muizen leidde tot een verminderde perifere en tumorinfiltrerende Tregs. Dientengevolge vertoonden tumor-infiltrerende CD8 + T-cellen een sterk proliferatievermogen en een opwaarts gereguleerde expressie van IFN-γ en TNF-α. Bij deze muizen ging de onderdrukte tumorgroei gepaard met geïnduceerde apoptose, wat leidde tot een verminderde vorming van longmetastasen. Er is ook het geval bij borstepitheelcellen-specifieke furine-deficiënte TNBC-muizen. Samengevat onthullen deze bevindingen het potentiële therapeutische voordeel van het richten op furine in TNBC.