Onderzoek naar de pathofysiologie van longschade door mucoviscidose

Mucoviscidose is een longziekte gekenmerkt door terugkerende cycli van infectie en inflammatie die leiden tot hermodellering van de luchtwegen. Het gebruik van eindfase mucoviscidoselongen stond centraal in deze doctoraatsthesis. Dit had tot doel verdere inzichten te verwerven in de aantasting van de kleine luchtwegen en inflammatie in deze longen, wat uiteindelijk resulteert in respiratoir falen. Ten eerste hebben we, gebruik makende van hoge resolutie computertomografie (HRCT) en micro-CT, aangetoond dat aantasting van de kleine luchtwegen in mucoviscidose een mengvorm is van twee processen, namelijk dilatatie en het verdwijnen van deze luchtwegen. Dit werd enerzijds geïllustreerd door een stijging in aantal en een verwijding van de zichtbare luchtwegen van alle generaties in de mucoviscidoselongen vergeleken met controles en anderzijds door een hiermee contrasterende vermindering van het aantal terminale bronchiolen en ernstige obstructie van de kleine luchtwegen, vaak gevolgd door hun verdwijning. Gebaseerd op onze histologische waarnemingen vermoeden we dat deze oblitererende fibroserende occlusie een herstelmechanisme is dat wordt gedreven door de aantasting van de luchtwegen. Ten tweede hebben we het inflammatoire patroon van de eindfase mucoviscidoselong gedefinieerd als bestaande uit een waaier aan actoren met specifieke actieradius. Naast verscheidene mediatoren van het aangeboren immuunsysteem werden ook de cellen van het adaptieve immuunsysteem gekwantificeerd, ondanks het feit dat deze laatste tot nu toe weinig aandacht hebben gekregen gezien ze slechts in beperkte mate teruggevonden werden in het sputum en bronchoalveolaire lavagevocht van mucoviscidosepatiënten. We hebben aangetoond dat B-cell follikels in grote aantallen aanwezig waren en ook losse T-cellen waren omnipresent.  We zagen een duidelijke verschuiving in de proportie van CD4+ tot CD8+ T-cellen, van 2:1 in controles naar 1:6 in mucoviscidosepatiënten. Gecombineerd met de significante stijging van macrofagen in mucoviscidoselongen vergeleken met controles, suggereert dit een uitgebreide Th1-respons die vermoedelijk bijdraagt aan de aantasting van de luchtwegen. Dit vraagt dan ook om verder onderzoek. Ten slotte waagden we ons aan een controversiëler onderwerp door telomeerdysfunctie in eindfase longen en in perifere leukocyten van mucoviscidosepatiënten te onderzoeken. De blijvende stijging van hun levensverwachting maakt het bestuderen van veroudering in deze populatie erg interessant. We hebben aangetoond dat er in deze patiënten een associatie is van merkers van ziekte-ernst zoals een lagere éénsecondewaarde, astma behandeld met geïnhaleerde corticosteroïden en homozygoot zijn voor de ΔF508 mutatie, met een kortere leukocyt telomeerlengte (LTL). Ook de niet-lineaire, leeftijdsafhankelijke afname van de snelheid waarmee LTL verkort werd beïnvloed door genotype. Dit impliceert dat patiënten die ernstiger ziek zijn, verhoogde cellulaire senescentie vertonen wat een snellere veroudering veroorzaakt en hen vatbaarder maakt voor ouderdomsziektes. Rekening houdende met de karakteristieken van telomeerbiologie, suggereert onze bevinding van een positieve correlatie tussen LTL gemeten op twee verschillende tijdspunten in dezelfde patiënten dat deze effecten hun oorsprong vinden in de kindertijd. Dit benadrukt het belang van een vroege diagnose en de toediening van CFTR-corrigerende therapie op jonge leeftijd. In de mucoviscidoselong konden we geen associatie tussen telomeerlengte en ziekte-ernst aantonen. Deze discrepantie tussen de longen en het hematopoietische systeem kan te wijten zijn aan het verschil in regeneratiesnelheid van de cellen. In weefsels waarin cellen snel vernieuwd worden, zoals het bloed, zal telomeerdysfunctie direct leiden tot cellulaire senescentie, in tegenstelling tot weefsel met trage celregeneratie, zoals de longen, waar telomeerdysfunctie slechts één van de prikkels is die uiteindelijk resulteren in weefselaantasting.

Een opvallende bevinding gedurende dit doctoraat was het tweemaal voorkomen van een genderverschil. We zagen meer inflammatie in de vrouwelijke eindfase mucoviscidoselongen en vonden ook dat vrouwelijke patiënten een langere LTL hadden dan mannen, wat hen mogelijks beschermt tegen LTL-beïnvloedende factoren. Onze eerdere bevindingen in gedachten houdende, stellen wij een model voor waarin de variabiliteit van het X-chromosoom leidt tot zowel een langere LTL als tot meer uitgesproken inflammatie in vrouwelijke patiënten. Dat laatste zal dan leiden tot een verhoogde mortaliteit en de zogenoemde ‘mucoviscidose geslachtskloof’. Daarom is het belangrijk dat er blijvend klinische studies met anti-inflammatoire therapieën zoals monoclonale antilichamen opgezet worden, waarin het interessant zou zijn om de resultaten in vrouwen apart te beschouwen.