Over epigenetica en hoe 'omgevingsfactoren' bijdragen tot de blijvende tol van kritieke ziekte bij kinderen

Kritiek zieke patiënten zijn patiënten die, om wille van uiteenlopende medische oorzaken, nood hebben aan orgaanondersteunende therapie om een onmiddellijke dood te vermijden. Ondanks de grote vooruitgang op het gebied van intensieve zorgen, blijft hun sterfterisico echter hoog. Kritieke ziekte wordt bovendien gekenmerkt door een versneld verouderingsproces en veel patiënten worden ook jaren na hun ontslag uit het ziekenhuis geconfronteerd met de langetermijngevolgen hiervan. Deze zijn het meest onderzocht bij volwassenen en omvatten onder andere spierzwakte, chronisch nierfalen ondanks een succesvolle behandeling van de acute nierbeschadiging, botverlies en fractuurrisico, neurocognitieve achteruitgang, en post-traumatische stress. Kinderen, die behandeld worden op een pediatrische intensive zorgen afdeling tijdens cruciale fases in hun ontwikkeling, vertonen vooral een fysieke en neurocognitieve achterstand en een verminderde kwaliteit van leven op lange termijn in vergelijking met gezonde leeftijdsgenootjes. De mate waarin deze ontwikkelingsachterstand al aanwezig of voorbestemd was bij opname op intensieve zorgen, hoeveel van deze langtermijngevolgen veroorzaakt zijn door de kritieke ziekte en haar behandelingen, en wat de onderliggende biologische mechanismes zijn, bleef echter onduidelijk.

Het hoofddoel van dit doctoraal proefschrift was dus meer inzicht te verwerven in de onderliggende biologische processen en modificeerbare risicofactoren met betrekking tot de ontwikkelingsachterstand waarmee kritiek zieke kinderen op lange termijn worden geconfronteerd. Als hypothese stelden we voorop dat twee interventies tijdens het verblijf van de kinderen op de pediatrische intensieve zorgen afdeling mogelijks de langetermijnuitkomst van deze kritiek zieke kinderen zouden kunnen beïnvloeden. Dit zijn enerzijds de blootstelling aan ftalaten, wat toxische plastic weekmakers zijn die blijken te lekken uit het gebruikte medisch materiaal zoals catheters en infuuszakken, en anderzijds het voedingsbeleid in de vroege fase van de kritieke ziekte. Verder stelden we dat de langetermijngevolgen van kritieke ziekte bij kinderen en haar behandelingen gemedieerd zouden kunnen zijn door veranderingen in DNA methylatie of telomeerlengtes.

In een eerste deel hebben we de impact van blootstelling aan circulerende ftalaten tijdens kritieke ziekte op de langetermijns neurocognitieve ontwikkeling van kritiek zieke kinderen onderzocht. We hebben aangetoond dat de plasmaconcentraties van verschillende ftalaatmetabolieten, die vrijwel onmeetbaar laag waren bij gezonde kinderen, extreem hoog waren bij kritiek zieke kinderen vlak na opname op onze afdeling. Deze spiegels daalden snel, maar bleven duidelijk verhoogd tot op het moment van ontslag. Blootstelling aan deze circulerende ftalaatmetabolieten bleek bovendien geassocieerd met de aandachtsachterstand die werd geobserveerd jaren na het verblijf op de pediatrische intensieve zorgen afdeling. Deze bevindingen onderstrepen het belang van zoveel mogelijk medisch materiaal te gebruiken bestaande uit alternatieve, veiligere weekmakers.

In een tweede luik hebben we ons gericht op het voedingsbeleid tijdens het verblijf op de pediatrische intensieve zorgen afdeling. Traditioneel werd kunstmatig intraveneus bijvoeden reeds vroeg na opname van de patiënt gestart, aangezien de overgrote meerderheid van de kritiek zieke patiënten niet in staat is om normaal te eten, en al zeker niet waneer ze beademd worden. Observationele data hebben bovendien ondervoeding tijdens kritieke ziekte geassocieerd met spierzwakte en vertraagd herstel. Bijgevolg gingen veel artsen ervan uit dat vroeg intraveneus bijvoeden gunstig is voor de patiënt. Een groot gerandomiseerd en gecontroleerd klinisch onderzoek (de “PEPaNIC”-studie) toonde echter aan dat het niet toedienen van dergelijke aanvullende intraveneuze voeding tijdens de eerste week van de kritieke ziekte de incidentie van nieuwe infecties verminderde en het herstel van de patiënten bevorderde. Hierdoor werd een vroeger ontslag uit de pediatrische intensieve zorgen afdeling mogelijk. Ondanks deze gunstige kortetermijneffecten, werd er bezorgdheid geuit over de mogelijke gevolgen op langere termijn van het tolereren van een dergelijk macronutriëntentekort. Deze gevreesde ontwikkelingsstoornissen zouden mogelijks gemedieerd kunnen worden door veranderingen in DNA methylatie of telomeerlengtes. Beoordeling van de impact van de voedingsrestrictie op de langetermijnresultaten van de kinderen was dus cruciaal. In dit tweede deel hebben we daarom de impact van kritieke ziekte en van het vroeg opstarten van aanvullende intraveneuze voeding gedocumenteerd op telomeerlengte- en DNA methylatieveranderingen tijdens het verblijf in de pediatrische intensieve zorgen afdeling, en op gezondheidsrisico’s en fysieke en neurocognitieve ontwikkeling jaren na ziekenhuisontslag.

Aangezien een versnelde verkorting van telomeren theoretisch gezien een deel van de erfenis van kritieke ziekte in kinderen zou kunnen verklaren, hebben we telomeerlengtes gemeten in repetitieve witte bloedcel DNA-stalen van patiënten die geïncludeerd werden in de PEPaNIC-studie, en deze vergeleken met de waardes van gezonde controlekindjes. We ontdekten dat kritiek zieke kinderen reeds worden opgenomen met kortere telomeren, mogelijks ten gevolge  van reeds voorafbestaande chronische aandoeningen. De duur van het verblijf op de pediatrische intensieve zorgen afdeling en het vroeg opstarten van intraveneuze voeding verkortten de telomeren verder, onafhankelijk van andere factoren. Deze telomeerverkorting kan kritiek zieke kinderen voorbeschikken tot nadelige gezondheidsproblemen op lange termijn.

DNA methylatie is essentieel voor verschillende biologische processen, zoals fysieke ontwikkeling en cognitie, en voeding kan een grote invloed hebben op het epigenoom. Daarom onderzochten we ook of DNA methylatieveranderingen optreden tijdens kritieke ziekte, of ze nog steeds aanwezig zijn op het moment van ontslag uit de pediatrische intensieve zorgen afdeling, en of deze veranderingen beïnvloed kunnen worden door het voedingsbeleid. Na correctie voor reeds voorafbestaande methylatieveranderingen en kritieke ziekte geïnduceerde veranderingen in witte bloedcelsamenstelling, bleken verschillende genen, die mogelijks van groot belang zijn met betrekking tot de langetermijngevolgen van kritieke ziekte, verschillend gemethyleerd te zijn tussen patiënten bij ontslag uit de pediatrische intensieve zorgen afdeling en gezonde controlekinderen. Het betrof onder andere genen betrokken in neuronale migratie, differentiatie en groei, hersenontwikkeling en signalering, het omzetten van amyloid-beta precursor eiwit, transcriptionele regulatie, energiemetabolisme, en verschillende cellulaire signaleringsroutes. Ernst van ziekte en vroeg intraveneus bijvoeden, bleken onafhankelijk geassocieerd te zijn met een groot deel van de afwijkende DNA methylatieveranderingen die ontstonden tijdens het verblijf op de pediatrische intensieve zorgen afdeling.

In een laatste studie onderzochten we of het niet toedienen van intraveneuze voeding tijdens de eerste week op de pediatrische intensieve zorgen afdeling,  een interventie die gunstig bleek op korte termijn, een impact heeft op gezondheidsrisico’s op lange termijn en op fysieke en neurocognitieve ontwikkeling. Twee jaar na inclusie in de PEPaNIC-studie hebben we de algemene gezondheid, en de fysieke en neurocognitieve ontwikkeling onderzocht van 786 patiënten die nog in leven waren en die gerandomiseerd zijn geweest tussen laat of vroeg opstarten van intraveneuze voeding tijdens hun verblijf in de pediatrische intensieve zorgen afdeling, en vergeleken met 405 gematchte, gezonde kinderen. Laat opstarten van intraveneuze bijvoeding had geen nadelinge invloed op overleving en op fysieke en neurocognitieve ontwikkeling. Integendeel, het verbeterde zelfs het executieve functioneren van kinderen, meer bepaald hun mogelijkheid tot inhibitie, hun werkggeheugen en hun meta-cognitie. Ook externaliserende gedragsproblemen en visueel-motorische integratie werden verbeterd. Bovendien toonden we aan dat het niet vroegtijdig toedienen van intraveneuze voeding tijdens kritieke ziekte de langetermijns neurocognitieve achterstand van patiënten gedeeltelijk kon normaliseren. Het beschermende effect van acute voedingsrestrictie bleek opmerkelijk genoeg het meest uitgesproken in de allerjongste kinderen.

Samenvattend hebben we aangetoond dat blootstelling aan ftalaten, die lekken uit het gebruikte plastic medisch materiaal, aandachtsstoornissen kunnen verzoorzaken in voormalig kritiek zieke kinderen. Vervolgens ontdekten we dat telomeren verkorten en DNA methylatie veranderingen, in genen die belangrijk zijn voor neurocognitieve ontwikkeling, ontstonden tijdens het verblijf van kritiek zieke kinderen op de pediatrische intensieve zorgen afdeling. Deze veranderingen konden deels verklaard worden door vroeg intraveneus bijvoeden en ze doen kritiek zieke kinderen mogelijks voorbeschikken tot het ontwikkelen van gezondheidsproblemen op lange termijn. Ten slotte hebben we laten zien dat het niet toedienen van intraveneuze voeding tijdens de eerste week van kritieke ziekte geen negatief effect had op overleving, groei of gezondheidstoestand twee jaar later, en dat het verschillende domeinen van neurocognitieve ontwikkeling significant kon verbeteren, waardoor de langetermijns neurocognitieve erfenis van kritiek zieke kinderen zelfs gedeeltelijk kon genormaliseerd worden. Deze onderzoeksresultaten vergroten ons begrip van de factoren en de onderliggende biologische mechanismen die bijdragen aan de ontwikkelingsachterstand van kritiek zieke kinderen. Ze zullen hopelijk leiden tot wijzigingen in de wetgeving met betrekking tot het gebruik van weekmakers in medische materiaal en tot een wijziging van de klinische richtlijnen ten gunste van het uitstellen van intraveneuze voeding tijdens kritieke ziekte bij kinderen, beide om de langetermijnontwikkeling van miljoenen kinderen die kritieke ziekte overleven te verbeteren.