De Rol van Epigenetica in het Gedrag van Drosophila melanogaster

Type 2 Diabetes (T2D) en obesitas zijn belangrijke zorgvraagstukken van de moderne wereld die respectievelijk ongeveer 8% en 11% van de wereldwijde bevolking hebben, waardoor het een duidelijke medische en economische last vormt. T2D is een systemische disfunctie die wordt gekenmerkt door het onvermogen van het lichaam om te reageren op insulineafscheiding, die de sleutel tot het behoud van metabolische homeostase en het voorkomen van aandoeningen zoals hyperglycemie en glucose-intolerantie, die beide kunnen leiden tot ernstige medische gevolgen, indien onbehandeld gelaten. Begin van T2D wordt bepaald door een wisselwerking tussen veel genetische en omgevingsfactoren. Een van de belangrijkste risicofactoren voor T2D is obesitas, die een lichaamsmassa-index (BMI) heeft van 30kg / m2 of hoger. Daarnaast kunnen herhalingskattingen van T2D en obesitas zo hoog zijn als respectievelijk 69% en 75%, en veel obesitas geassocieerde genetische loci verschijnen in T2D GWAS studies. Het optreden van T2D en obesitas is aan het toegenomen en de identificatie van nieuwe genetische risicofactoren en biologische mechanismen die onderliggende metabolische disfunctie ondervinden, blijkt een essentiële knelpunt te zijn bij het begrijpen van de complexe etiologie van deze ziekten en het ontwerpen van nieuwe therapieën.

    In dit project stellen wij voor het gebruik van de vruchtvlieg Drosophila melanogaster als een tracteerbaar genetisch model organisme om nieuwe genetische factoren te identificeren die bijdragen aan insuline signalering regulatie en metabolische dysfunctie, zoals bij T2D en obesitas. In de afgelopen jaren is Drosophila in toenemende mate gebruikt om vragen over metabolische functie aan te pakken en hebben succesvolle nieuwe genetische medewerkers geïdentificeerd voor stofziekten. Drosophila zijn een fantastisch model voor deze vragen, niet alleen omdat ze snelle, efficiënte en economisch haalbare in vivo analyses leveren om biologische vragen aan te pakken, maar ook door de uitgebreide genetische en anatomische homologie tussen vliegen en zoogdieren. Ongeveer 75% van de menselijke ziektegenen hebben homologen in het Drosophila-genoom, waaronder insuline / insuline-achtige groeifactor (IGF) en hun respectieve receptor- en signaleringskascades die het uitgebreide instandhouding tussen vliegen en zoogdieren illustreren. In Drosophila bestaat er een Drosophila-insuline-achtige Receptor (dInR) en zeven liganden, de Drosophila-insulineachtige peptiden (dilps1-7). Dlps 2, 3 en 5 worden geproduceerd in de Drosophila Insulin-Producing Cells (IPC's), neurosecretaire cellen die opmerkelijke ontwikkelings-, transcriptie- en functionele gelijkenis vertonen met de beta-cellen van de zoogdierpancreas. Het verstoren van insuline signalering in deze cellen, hetzij door genetische verstoring van sleutelregulators of door ablatie van de IPC's, produceert zelf een robuust diabetisch fenotype, gemarkeerd door kleinere hyperglycemische vliegen. Bewijzen van ons lab en anderen suggereren dat regelgevende netwerken die de ontwikkeling van IPC-ontwikkeling en dilp transcriptie regelen, behouden worden, zoals Eyeless (Pax6) en Dachshund (zoogdierdachshund). Aanvullende voorlopige gegevens uit ons lab hebben de vereisten vastgesteld voor nieuwe transcriptiefactoren en hormoonreceptoren, waarvan de meeste homologen hebben uitgedrukt in of nodig zijn door de zoogdierbètacellen of het ontwikkelen van pancreas. Dit suggereert een opmerkelijk niveau van instandhouding van insuline signaal mechanismen tussen vlieg en man, en biedt een unieke kans om deze cellen te gebruiken als model om nieuwe regelgevers te identificeren.

    Een complexe integratie van signalen is nodig om metabolische homeostase te bereiken. Insuline signalering kan gereguleerd worden door niet-autonome factoren die afkomstig zijn van andere organen binnen de anatomie. Bij zoogdieren zijn endocriene signalen van de lever-, hersen- en hormoonproducerende klieren zoals de gonaden betrokken bij de regulering van de bètacelmassa of -functie. Bijvoorbeeld in Drosophila is bekend dat het leptine-achtig molecuul Upd2 signalen van het vetgehecht vetgehalte aan de IPC's van larven, een vet-afgeleid signaal bij volwassenen nog niet geïdentificeerd moet worden. Daarnaast zijn steroïdehormonen betrokken bij de regulering van insuline signalering, maar hun precieze mechanisme en directionaliteit van deze verordening blijven dubbelzinnig. De beschikbaarheid van genetische hulpmiddelen en high-power analyses vergemakkelijkt de opbouw van een vollediger beeld van regelgeving, waardoor er meer complexe vragen over endocriene regulatoire netwerken kunnen worden aangeleverd die in andere systemen onadresbaar zijn.

Gezien de kracht van Drosophila als een genetisch model en de recente technologische vooruitgang, stellen wij voor dat Drosophila gebruikt kan worden om nieuwe genetische regulatoren van insuline signalering en lipidopslag te identificeren, die verder fundamentele kennis bevorderen die inzicht kan geven in de systemische dysregulatie onderliggende ziekten zoals T2D en obesitas.