Bloedplaatjesactivatie als oorzaak van de progressie van chronisch biliair leverlijden.

Cirrose wordt gekenmerkt door veranderingen in de hemostase (verlaagd bloedplaatjes aantal, verlengde prothombine tijd). Dit limiteert invasieve procedures (bvb. leverbiopsiename) en bepaalde behandelingen (bvb interferon behandeling bij virale hepatitis) (1). Terwijl veranderingen in de pro- en anti-coagulatie pathway goed gekend zijn (voor review zie (2, 3)) zijn de veranderingen in de primaire hemostase (bloedplaatjesaggregatie en initiatie van de thrombusvorming) minder goed beschreven. Toch is het duidelijk dat bloedplaatjesaantallen verlaagd zijn bij cirrose en de begeleidende portale hypertensie. Bovendien zijn er eveneens functionele defecten (voor review zie (4)). In cholestatische leverziektes is er echter evidentie dat bloedplaatjes hyperactief zijn, in tegenstelling tot andere types van cirrose. Zo hebben patiënten met primaire biliaire cirrose (PBC) en primaire scleroserende cholangitis (PSC) een betere outcome bij een varicesbloeding (5) en is er eveneens minder bloedverlies bij levertransplantatie (6,7). Verder is er een verhoogde incidentie van thrombosen in portale venules bij anatomopathologisch onderzoek van de explantlevers, tot 40% (8). Ten slotte zijn er plaatjesfunctietesten die duiden op hyperaggregabiliteit (bvb met thromboelastografie (9,10), met sonocolot anlyse (11) en PFA-100 analyse (10,11)). Ook in diermodellen voor cholestatisch leverlijden, namelijk de galganggeligeerde rat is er een verminderde calciumvrijzetting in het plaatjescytosol (de finale pathway naar aggregatie). Dit kan goed passen bij een verhoogde plaatjesfunctie (12). Toch wijzen niet alle studie op hyperaggregabiliteit. Zo kon er geen hyperfunctie worden aangetoond met plaatjes-aggregometrie in patiënten (13) en in diermodellen voor cholestatisch leverlijden (14,15). Bovendien is er een verlengde bloedingstijd (14), een verlies van vrijzetbaar ATP, mogelijks door het verlies van plaatjesgranules tijdens intravasculaire activatie (13) en eveneens een verminderde CD62P expressie (10). Dit duidt allemaal op een verminderde plaatjesfunctie. Recent onderzoek toont, buiten het effect van cholestatisch leverlijden op het bloedplaatje, dat ook bloedplaatjes kunnen bijdragen tot het leverlijden op zich. Dit werd bestudeerd in galgang-geligeerde muizen (16) en in alpha-naphtylisothiocyanaat-geïnduceerd leverlijden in ratten (17). Plaatjesdepletie of blokkeren van de P-selectine receptor van plaatjes leidt tot verminderde aggregatie in de lever en verminderde plaatjes-geïnduceerde leukocytaccumulatie, resulterende in verbeterde transaminase waarden (16,17). Het primaire doel van onze studie is het verklaren van de conflicterende resultaten van de plaatjesfunctie in cholestatisch leverlijden door het onderzoek van twee ratmodellen: de galganggeligeerde rat (cholestase en fibrose) en de thio-acetamide chronisch geinoxiceerde rat (geen cholestase, wel fibrose). Het tweede doel is om op te helderen hoe bloedplaatjes kunnen bijdragen tot het ontwikkelen van cholestatische leverziektes.

Trefwoorden:Liver disease

Disciplines:Gastro-enterologie en hepatologie, Systeembiologie, Hematologie, Laboratoriumgeneeskunde, Fysiologie