< Terug naar vorige pagina
Project
Inter-relaties van proteïne Tau, GSK3 en Nectine-3 in synaptische structuur en plasticiteit in de hippocampus van muis-modellen voor de ziekte van Alzheimer.
Alzheimers Dementie (AD) is de meest voorkomende vorm van dementie, alseerste bestudeerd door Alois Alzheimer en gepubliceerd in 1907. Hij legde het verband tussen zijn klinische observaties en de post-mortem pathologische analyse, wat resulteerde in de bekende kenmerken van AD: amyloiede plakken en neurofibrillaire kluwens, ingebed in een ge-inflammeerd brein. Amyloiede peptiden en proteïne Tau zijn de twee belangrijkste pathologische proteïnen in AD. Naast veroudering als belangrijkste risico-factor, vertonen dragers van het ApoE4 allel een extra genetisch risico. De complexiteit in AD vindt zijn oorsprong niet alleen in de complexiteitvan onze hersenen, maar ook in de vele genetische, epigenetische en omgevingsfactoren die bijdragen, en nog in hoge mate te onderzoeken.
De progressieve achteruitgang van het geheugen bij AD patienten, volgt meestal op een fase die bekend staat als Mild Cognitive Impairment (MCI). Ontregeling van synapsen, de complexe verbindingen tussen neuronen en hun circuits, zijn de oorzaak van de cognitieve problemen,vroeg in het ziekteprocess. In latere stadia breiden de centrale defecten uit, met zware handicap tot gevolg door uitval van andere faculteiten, wat correleert met progressieve neuronale celdood en hersen-atrophie.
Noch objectieve vroege diagnosis, noch effectieve therapie is op dit ogenblik voorhanden.
De AD pathologie ontstaat in het hersengebied gekend als entorhinale cortex (ERC) en lijkt zich vandaar trans-synaptisch te verspreiden naar de hippocampus. Twee banen van gemyelineerde axonen, het perforante pad (PP) en het temporoammonisch pad (TA), vormen de functionele verbindingen tussen ERC en hippocampus. Beide gebieden zijn essentieel voor normale processen van leren engeheugen, en zijn ook het meest getroffen in AD.
Door analyse van onze gevalideerde transgene en virus-gebaseerde muis modellen voor AD en tauopathie, merkten wij defecten op in de TA. Eerst noteerden wij in het CA1 stratum lacunosum moleculare (SLM) dat de expressie van het synaptische cel-adhesie molecule Nectin-3, dramatisch was gedaald doorhet pathologische proces. Dit hing samen met veranderingen in synapsen en dendritische spines in de CA1 SLM, het projectiegebied van de gemyelinizeerde TA axonen. Onverwacht, noteerden wij in de Tau transgene muizen ernstige schade, met name gespleten en gedecompacteerde myeline-scheden. Deze kunnen helpen de electrofysiologische defecten te verklaren, met name problemen met synaptische plasticiteit en lange-termijn potentiatie. Noteer dat in de bigene muizen, met additioneel het actieve GSK3β kinase, alle aspecten van de pathologie ernstiger zijn.
Excessieve fosforylatie van proteïne Tau is het gevolg van de inbalans tussen kinase en fosfatase activiteiten. GSK3β werd geidentificeerd als Tau-kinase I in AD-brein, maar het GSK3α isozymes is veel minder goed bestudeerd. Wij hebben daarom GSK3α -deficiente muizen gegenereerd om zijn fysiologischefunction en pathologische rol te bestuderen. Wij tonen aan dat het GSK3α isozyme bijdraagt aan processen van leren en geheugen, en dat het een effectief kinase is van muis en humaan tau in vivo, naast GSK3β. Bovendien tonen wij aan dat beide GSK3 isozymen niet redundant zijn, m.a.w. elkaar niet volledig kunnen vervangen in de hersenen en onderzochte systemen.
Wij besluiten dat deze doctoraatsthesis de belangrijke rol aantoont van de axonen die de ERC verbinden met de CA1 via de SLM. De TA axonen, en hun oorsprongen projectie gebieden, zijn voorwerp van specifieke veranderingen door de expressie van humaan proteïne Tau. De anatomisch regionale defecten worden voorgesteld als onderliggende oorzaken van specifieke aspecten vancognitieve achteruitgang in de muis modellen voor tauopathie.
De progressieve achteruitgang van het geheugen bij AD patienten, volgt meestal op een fase die bekend staat als Mild Cognitive Impairment (MCI). Ontregeling van synapsen, de complexe verbindingen tussen neuronen en hun circuits, zijn de oorzaak van de cognitieve problemen,vroeg in het ziekteprocess. In latere stadia breiden de centrale defecten uit, met zware handicap tot gevolg door uitval van andere faculteiten, wat correleert met progressieve neuronale celdood en hersen-atrophie.
Noch objectieve vroege diagnosis, noch effectieve therapie is op dit ogenblik voorhanden.
De AD pathologie ontstaat in het hersengebied gekend als entorhinale cortex (ERC) en lijkt zich vandaar trans-synaptisch te verspreiden naar de hippocampus. Twee banen van gemyelineerde axonen, het perforante pad (PP) en het temporoammonisch pad (TA), vormen de functionele verbindingen tussen ERC en hippocampus. Beide gebieden zijn essentieel voor normale processen van leren engeheugen, en zijn ook het meest getroffen in AD.
Door analyse van onze gevalideerde transgene en virus-gebaseerde muis modellen voor AD en tauopathie, merkten wij defecten op in de TA. Eerst noteerden wij in het CA1 stratum lacunosum moleculare (SLM) dat de expressie van het synaptische cel-adhesie molecule Nectin-3, dramatisch was gedaald doorhet pathologische proces. Dit hing samen met veranderingen in synapsen en dendritische spines in de CA1 SLM, het projectiegebied van de gemyelinizeerde TA axonen. Onverwacht, noteerden wij in de Tau transgene muizen ernstige schade, met name gespleten en gedecompacteerde myeline-scheden. Deze kunnen helpen de electrofysiologische defecten te verklaren, met name problemen met synaptische plasticiteit en lange-termijn potentiatie. Noteer dat in de bigene muizen, met additioneel het actieve GSK3β kinase, alle aspecten van de pathologie ernstiger zijn.
Excessieve fosforylatie van proteïne Tau is het gevolg van de inbalans tussen kinase en fosfatase activiteiten. GSK3β werd geidentificeerd als Tau-kinase I in AD-brein, maar het GSK3α isozymes is veel minder goed bestudeerd. Wij hebben daarom GSK3α -deficiente muizen gegenereerd om zijn fysiologischefunction en pathologische rol te bestuderen. Wij tonen aan dat het GSK3α isozyme bijdraagt aan processen van leren en geheugen, en dat het een effectief kinase is van muis en humaan tau in vivo, naast GSK3β. Bovendien tonen wij aan dat beide GSK3 isozymen niet redundant zijn, m.a.w. elkaar niet volledig kunnen vervangen in de hersenen en onderzochte systemen.
Wij besluiten dat deze doctoraatsthesis de belangrijke rol aantoont van de axonen die de ERC verbinden met de CA1 via de SLM. De TA axonen, en hun oorsprongen projectie gebieden, zijn voorwerp van specifieke veranderingen door de expressie van humaan proteïne Tau. De anatomisch regionale defecten worden voorgesteld als onderliggende oorzaken van specifieke aspecten vancognitieve achteruitgang in de muis modellen voor tauopathie.
Datum:1 feb 2008 → 28 jun 2013
Trefwoorden:Alheimer's Disease, synapse, peptide mimetic, Cell Adhesion Molecule, memory, GSK3, learning, hippocampus
Disciplines:Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie, Laboratoriumgeneeskunde, Palliatieve zorg en zorg rond het levenseinde, Regeneratieve geneeskunde, Andere basiswetenschappen, Andere gezondheidswetenschappen, Verpleegkunde, Andere paramedische wetenschappen, Andere translationele wetenschappen, Andere medische en gezondheidswetenschappen
Project type:PhD project