Verkenning van de biologie van heparanase-1 en heparanase-2 in de zebravis: op zoek naar nieuwe inzichten in het moleculaire mechanisme van niet-enzymatische heparanase 'activiteit'

Heparanase-1 (HPSE1) speelt een belangrijke rol in de groei en metastase van tumorcellen, en in de ontwikkeling van een vasculair netwerk dat deze cellen voedt. HPSE1 is een enzyme dat heparaansulfaat(HS)-ketens intern kan knippen. HS ketens, welke deel uitmaken  van matrix- en membraan-gebonden heparaansulfaat proteoglycanen (HSPGs) binden en immobilizeren tal van groeifactoren.  De sterke invloed  van heparanase op het metastatisch potentieel van tumorcellen en  tumorangiogenese wordt dan ook algemeen toegeschreven aan het vrijkomen van groeifactoren. HPSE1 heeft echter duidelijk ook niet-enzymatische (patho)fysiologische activiteiten, en  activeert direct signaalpaden die celmotiliteit en groeifactor-expressies regelen. Heparanase-2 (HPSE2), gekloneerd op basis van zijn homologie met HPSE1, wordt net zoals HPSE1 sterk opgereguleerd in bepaalde vormen van kanker. Het eiwit vertoont echter geen (aantoonbare) heparanase-activiteit. Directe signaalfuncties, zoals die  aangetoond zijn voor enzymatisch inactief HPSE1, zijn nog niet onderzocht voor HPSE2.
De hoofddoelstelling van het voorgestelde project is om de rol van de enzymatische én niet-enzymatische HPSE-activiteiten in tumorprogressie nader te definiëren.
Om deze vraag te beantwoorden zullen we tumor cellen transplanteren in zebravis embryo's, en de invloed van heparanase op tumorprogressie nagaan. Hierbij zal gebruik gemaakt worden van diverse (mutante) vormen van heparanase, en zullen ook de in vivo effecten van funktie-blokkerende antilichamen worden nagegaan. Om deze experimenten te kunnen kaderen en interpreteren, met inzicht in struktuur-functie relaties en inschatting van de bijdrage van tumoraal en stromaal (gastheer-zebravis)HPSE1/2 en HPSE-receptoren in de xenograft ontwikkeling, zullen we ook de fundamenteel celbiologische eigenschappen van de zebravis heparanases onderzoeken (hun expressies, enzymatische activiteit en signaal functies, en hun al-of-niet redundante developmentele functies).

Trefwoorden:tumor metastasis, xenograft, tumorangiogenesis, recombinant single chain antibody, zebrafish, Nanobody, heparanase

Disciplines:Dierkundige biologie, Genetica, Morfologische wetenschappen, Oncologie, Laboratoriumgeneeskunde, Palliatieve zorg en zorg rond het levenseinde, Regeneratieve geneeskunde, Andere basiswetenschappen, Andere gezondheidswetenschappen, Verpleegkunde, Andere paramedische wetenschappen, Andere translationele wetenschappen, Andere medische en gezondheidswetenschappen

Project type:PhD project