< Terug naar vorige pagina

Project

Studie van de pro-overlevingseffecten van verhoogde vetzuursynthese in kankercellen: implicaties voor carcinogenese en therapie.

Ondanks aanzienlijke verbeteringen in de behandeling van kanker de laatste jaren, reageren vele tumoren slecht op de standaard therapieën of verwerven ze er resistentie tegen. Daardoor blijft kanker wereldwijd nog steeds één van de belangrijkste doodsoorzaken. Om de vooruitzichten van kankerpatiënten te verbeteren, is het absoluut noodzakelijk om de onderliggend resistentie-mechanismen te ontrafelen en nieuwe therapeutische doelwitten te identificeren. Studies uitgevoerd mede in ons onderzoekslaboratorium hebben de de novo vetzuursynthese naar voren geschoven als potentieel nieuw doelwit voor chemotherapie. Inhibitie van deze pathway induceert immers celdood specifiek in kankercellen, zonder hierbij normale cellen aan te tasten. Echter, belangrijke vragen naar het onderliggende mechanisme van celdoodinductie en het relatieve belang van de novo gesynthetiseerde en exogene vetzuren dienen nog beantwoord te worden. In deze thesis hebben we geprobeerd een beter inzicht te krijgen in deze vragen om op die manier het reële potentieel van de vetzuursynthese als beloftevol doelwit voor therapeutische kankerbestrijding verder te exploreren.
In een eerste deel van dit doctoraatsproject, onderzochten we de specifieke rol van de novo gesynthetiseerde en exogene lipiden in het procesvan kankercel-proliferatie en therapeutische respons op lipogenese-inhibitoren. We konden aantonen dat de lipogene activiteit van kankercellen,ondanks het feit dat deze geacht werd onafhankelijk te zijn van de hoeveelheid lipiden in de omgeving, toch beïnvloed wordt door exogene lipiden. Een loutere vermindering in de hoeveelheid exogeen beschikbare lipiden, zoals dit kan voorkomen in groeiende tumoren wegens hun beperkte voorziening van circulerende voedingstoffen, waaronder lipiden, bleek voldoende te zijn om de lipogene pathway te activeren. Belangrijk in deze context was dat de mate waarin de kankercellen hun lipogene activiteit konden laten toenemen correleerde met hun groeisnelheid en overleving in dezelipiden-gedepleteerde omgeving. Bovendien werden kankercellen in een lipiden-arme omgeving meer afhankelijk van de de novo lipidensynthese en bijgevolg meer gevoelig voor lipogenese-inhibitoren, zoals Soraphen A en simvastatine. Deze data tonen aan dat een vermindering in exogene lipiden leidt tot een activatie van de lipogene pathways in kankercellen; dit helpt hen te overleven in deze ongunstige omstandigheden en maakt hen meer gevoelig voor lipogenese-inhibitoren. Omgekeerd, impliceren deze in vitro bevindingen dat exogene lipiden kunnen interfereren met de therapeutische potentiaal van inhibitoren van de lipogenese en hebben ze belangrijke implicaties voor de ontwikkeling en optimalisatie van antineoplastische behandelingen die de lipogene pathways as target hebben.
In eentweede deel van dit doctoraatsproject, bestudeerden we het onderliggende mechanisme van celdoodinductie na inhibitie van de de novo vetzuursynthese in kankercellen. We konden aantonen dat inhibitie van deze synthesepathway, met behulp van de chemische inhibitor Soraphen A, in lipogene kankercellen de hoeveelheid en de poly-onverzadiging van de mitochondriale fosfolipiden, waaronder ook de cardiolipines, deed toenemen. Deze veranderingen in fosfolipiden maakten de mitochondriën van de kankercellen meer gevoelig voor cardiolipine-oxidatie, geïnduceerd door zowel endogene als exogene reactieve zuurstof radicalen en voor permeabilisatie van de buitenste mitochondriale membraan door truncated Bid (tBid). Daarenboven kon die door Soraphen A geïnduceerde gestegen mitochondriale gevoeligheid worden uitgebuit in combinatie met andere celdood-inducerende agentia, die zorgen voor een stijging van reactieve zuurstof radicalen en tBid, zoals rotenone en TRAIL. Wanneer de Soraphen A-geïnduceerde poly-onverzadiging van de fosfolipiden teniet werd gedaan door toevoeging van verzadigde en mono-onverzadigde vetzuren aan het groeimedium van de cellen,werd ook de gestegen cardiolipine-oxidatie en gestegen gevoeligheid voor celdood-inducerende agentia voorkomen. Deze data tonen aan dat de poly-onverzadiging van de mitochondriale fosfolipiden een onderliggende rol speelt in het mechanisme waardoor lipogenese-inhibitoren de kankercellengevoeliger maken voor celdoodinductie.

De bevindingen van deze thesis onthullen nieuwe inzichten hoe de vetzuursynthese pathway als eenpotentieel doelwit voor antineoplastische interventie kan gebruikt worden, hetzij als monotherapie of in combinatie met conventionele chemotherapeutica die de mitochondriale pathway van apoptose triggeren. Daarenboven, impliceren onze data dat, om een maximaal therapeutisch effect te bekomen met inhibitoren van de lipogenese, extra maatregelen nodig kunnen zijn om de uitwisseling van vetten tussen kankercellen en hun omgeving te beperken.
Datum:1 okt 2009 →  18 nov 2014
Trefwoorden:Cell death, Lipogenesis, Cancer
Disciplines:Endocrinologie en metabole ziekten
Project type:PhD project