Evaluatie van moleculaire, dosimetrische en ultrastructurele beeldvorming in het beleid van neuro-endocriene tumoren, behandeld met Peptide Receptor Radionuclide Therapie: resultaten van een prospectieve, monocentrische, niet-gecontrolleerde fase II studie

SAMENVATTING

Neuroendocriene tumoren (NET) zijn een heterogene groep van tumoren die afstammen van endocriene cellen dewelke verspreid in het ganse lichaam voorkomen. NET werden ooit als zeldzaam beschouwd, maar hun incidentie en prevalentie zijn substantieel toegenomen in de afgelopen 30 jaar. De groeiende incidentie wordt vermoedelijk veroorzaakt door het toegenomen gebruik van endoscopie en verbeterde diagnosestelling. De jaarlijkse incidentie wordt op heden op 5/100 000 geschat. Omdat NET vaak een trage groei, in combinatie met een lange overleving, vertonen, is de prevalentie vrij hoog (35/100 000).

Gastroenteropancreatische (GEP) NET, bronchiale carcinoïden, medullaire schildklier carcinomen, pheochromocytomen en paragangliomen behoren tot deze groep tumoren. Een groot verschil tussen neuroendocriene tumoren en soliede carcinomen is de uitgesproken klinische symptomatologie ondanks de beperkte grootte van deze tumoren, te wijten aan de stapeling en de secretie van peptiden en biogene amines. Deze symptomen zijn vaak ook verschillend binnen eenzelfde tumor type, wat ze erg moeilijk behandelbaar maakt.

De behandeling van NET is typisch multidisciplinair en zou best geïndividualiseerd gebeuren naargelang het tumor type, de graad, de hoeveelheid tumor, de uitzaaiingen in het lichaam en het al dan niet aanwezig zijn van symptomen. Chirurgie is de eerste behandeling en kan resulteren in genezing in de meerderheid van de patiënten met gelokaliseerde ziekte; in geval van uitgezaaide ziekte behoren interventionele radiologische en systemische behandelingen zoals somatostatine analogen, interferon, chemotherapie, groeifactor- en kinase inhibitoren en peptide receptor radionuclide therapie (PRRT) tot de mogelijkheden.

Vele NET brengen specifieke G-proteïn-gekoppelde transmembranaire  receptoren tot expressie op hun celmembraan. De best bestudeerde zijn de somatostatine receptoren, dewelke het therapeutisch gebruik van somatostatine analogen mogelijk maken. Daarnaast dienen deze receptoren ook als doelwit voor diagnostische beeldvormingstracers, waarbij een gestabiliseerd somatostatine analoog, gecombineerd wordt met een radionuclide zoals indium-111 voor conventionele scintigrafie of gallium-68 voor PET-beeldvorming. Somatostatine receptor beeldvorming biedt ook de mogelijkheid tot selectie van patiënten voor PRRT. Bij deze therapie worden de gestabiliseerde somatostatine analogen verbonden met beta-, Auger of alfa-stralers. Na interveneuze injectie worden deze moleculen geïnternaliseerd in de tumor via de somatostatine receptor en kunnen ze ter plaatse celschade veroorzaken door de bestraling van het cel DNA.

Er werden al gunstige klinische resultaten behaald, met complete tot partiële responsen in 10-30% van de patiënten, zowel met 90Y-DOTATOC, een zuiver beta-straler, als met 177Lu-DOTATATE, een gecombineerde beta- en gamma-straler.

Men toonde eerder reeds een duidelijk verband tussen geabsorbeerde dosis ter hoogte van de tumor en respons aan; de bedoeling van PRRT is daarom een maximale dosis  ter hoogte van de tumor af te leveren, terwijl de geabsorbeerde dosis ter hoogte van de gezonde weefsels zo laag mogelijk blijft. Deterioratie van de nierfunctie is de activiteit-limiterende factor bij PRRT, zeker bij gebruik van 90Y-DOTATOC. Tijdens PRRT wordt het radiopeptide namelijk gereabsorbeerd in de proximale tubulus van de nier en vastgehouden in het interstitium, hetgeen tot nierbestraling leidt. De simultane toediening van positief geladen aminozuren, zoals L-lysine en/of L-arginine, dewelke competitief binden ter hoogte van de megalin receptor en hierdoor de tubulaire reabsorptie inhiberen, zorgen voor een afname in renale dosis van 9 tot 53%. Ondanks deze nierprotectieve maatregelen, kan renale insufficiëntie ontstaan, soms vele jaren na de radionuclide therapie en voornamelijk in geval van 90Y-DOTATOC therapie.

Wij voerden een prospectieve klinische fase-2 monocentrische studie uit, waarbij 71 patiënten werden gescreend en 50 patiënten werden gestart met 90Y-DOTATOC-PRRT. Alle patiënten hadden histologisch bewezen, metastatische NET, dewelke progressief gedrag vertoonden na, of niet meer reageerden op, conventionele therapie. De belangrijkste inclusiecriteria waren (1) voldoende somatostatine receptor expressie, vastgesteld door middel van PET-scintigrafie met 68Ga-DOTATOC (tumorale opname > opname in normaal leverparenchym), en een biologisch effectieve dosis (BED) ter hoogte van de nieren kleiner dan 37 Gy na minstens 3 cycli van 90Y-DOTATOC aan 100% van de activiteit, gebaseerd op eerder gepubliceerde data. We hebben dosimetrie, voorafgaan aan PRRT, uitgevoerd in elke patiënt met het radiopeptide 111In-pentetreotide.

PRRT met simultane toediening van aminozuren, bestond uit 4 cycli 90Y-DOTATOC aan 1.85 GBq/m²/cyclus, elke 8 weken, reikend tot een BED ter hoogte van de nieren van 37 Gy. Respons op de therapie werd geëvalueerd door middel van de CT van de 68Ga-DOTATOC PET/CT die uitgevoerd werd op 40 weken na de eerste behandeling. Nierfunctie werd gecontroleerd door een 51Cr-EDTA onderzoek op 18 en 30 weken na PRRT.

Dit onderzoeksproject beoogde in de eerste plaats het klinisch gebruik van PRRT met 90Y-DOTATOC, wat bereikt werd aangezien PRRT gestart werd in 50 patiënten.

Een tweede doelstelling was het verhinderen van niertoxiciteit door middel van een patiënt-gerichte dosimetrie. Een prospectief dosimetrie protocol, met de simultane toediening van dezelfde aminozuuroplossing als tijdens PRRT en gebruik makend van een BED ter hoogte van de nieren van 37 Gy als limietwaarde voor niertoxiciteit (op basis van gepubliceerde data), werd ontwikkeld voor deze studie en heeft bewezen een goede leidraad te zijn voor veilige 90Y-DOTATOC therapie, gezien snelle deterioratie van de nierfunctie en evolutie tot ernstige niertoxiciteit werd verhinderd in 98% van de patiënten (49/50).

In de meeste protocols vertoont 90Y-DOTATOC-PRRT een objectieve respons in ongeveer 30% en een stabiele ziekte in ongeveer 50% van de patiënten met een mediane ziektevrije overleving van 30 maanden. Meer sensitieve, functionele beeldvorming is noodzakelijk om op een vroeg tijdstip tijdens PRRT het effect van de therapie te beoordelen, zodanig dat de kost en de potentiële neveneffecten in niet-responderende patiënten afneemt.

Hierom voerden we voorafgaand aan PRRT en op 7 weken na de eerste toediening, een 68Ga-DOTATOC PET/CT en DW-MRI uit. We wilden nakijken of deze functionele beeldvormingsmethoden een mogelijke meerwaarde hebben in het onderscheiden van responders en non-responders en daarnaast wilden we ook onderzoeken of er een toegevoegde meerwaarde is in de respons beoordeling en de voorspelling van therapie outcome.

Gebruik makend van semi-kwantitatieve data (SUVmax en SUVmax 7w-baseline) op pre-PRRT 68Ga-DOTATO PET, konden wij een subgroep patiënten onderscheiden met een goede prognose na PRRT, wat van belang is in de opvolging van deze patiënten.

Gebruik makend van DW-MRI konden we een subgroep patiënten met een duidelijk slechte evolutie na PRRT onderscheiden op een vroegtijdig punt in de behandeling van deze patiënten. Indien deze bevindingen nog gevalideerd worden door een externe cohorte, kan men onze resultaten gebruiken om het therapeutisch beleid in deze patiënten te veranderen, meerbepaald het stoppen van PRRT en overschakelen op een andere behandeling waardoor patiënten hierbij gespaard blijven van de toxiciteit en de kost van de overige (nutteloze) behandelingen.

We besluiten dat we, door dit onderzoeksproject, niet alleen het klinisch gebruik van PRRT in UZ Leuven hebben mogelijk gemaakt, maar daarnaast, ook belangrijke ervaring hebben opgedaan in het uitvoeren van PRRT en pre-therapeutische dosimetrie.

We hebben, mede ook dankzij het dosimetrie protocol, voor extra selectiecriteria voor PRRT gezorgd, gebruik makend van functionele beeldvormingsmethoden, voorafgaand aan en op een vroeg tijdstip tijdens PRRT, om te patiënten te behandelen met zo weinig mogelijk toxiciteit en een zo groot mogelijke respons.