< Terug naar vorige pagina

Project

Rol van regulatoire T-cellen en IL-13 bij de behandeling van chronische inflammatoire darmziekten en darmfibrose.

De ziekte van Crohn is een chronische inflammatoire darmaandoening waarbij de transmurale inflammatie leidt tot perforerende ulceraties (onvoldoende mucosale heling) en darmfibrose (overdreven heling). Ondanks het belang van fibrose, is er tot op heden geen zekerheid over het tijdsverloop, de pathofysiologie of de behandeling van fibrose. Bovendien beschikken we noch over goede serummarkers noch over beeldvormingstechnieken voor intestinale fibrose noch over goede diermodellen. Het doel van deze thesis was om een chronisch colitis model met herval en remissie te ontwikkelen in muizen dat de ziekte van Crohn nabootst. Op deze manier kunnen we meer kennis en dieper inzicht verwerven in de onderliggende mechanismen van intestinale fibrose. Daarenboven gaan we ook op zoek naar niet-invasieve beeldvormingstechnieken om intestinale inflammatie en fibrose tebeoordelen. 
We hebben een diermodel van chronische colitis opgezet in muizen door het toedienen van herhaalde cycli van toediening vanDSS gedurende 1 week (relaps) gevolgd door een herstelperiode van 2 weken (remissie). In dit model van chronische colitis, met typische bindweefselafwijkingen zoals in de ziekte van Crohn, toonden we aan dat het adaptief immuunsysteem geactiveerd werd met de inductie van T helper 1 en Thelper 17 cellen in de mesenteriale lymfeknopen. Dit effect was progressief met een toenemend aantal cycli van DSS toediening. Inhibitie van T cel geassocieerde cytokines zoals IFN-γ en IL-17F tijdens de chronische fase van inflammatie, had geen effect op collageen depositie. Toediening van anti-IL-17A bevorderde de fibrose in beperkte mate. Verder konden we, in RAG-1 deficiënte muizen in een C57BL/6 achtergrond,fibrose induceren door chronische DSS colitis. Dit suggereert dat het adaptief immuun systeem niet cruciaal is voor fibrogenese in chronische DSS colitis. Door analyse van de genexpressie ter hoogte van colon in de verschillende fases van inflammatie en fibrose, hebben we informatie verkregen over de differentiële genregulatie tijdens inflammatie, fibrose en herstel. Verlengd herstel na inductie van fibrose ging gepaard met hetselectief opreguleren van keratine genen. In RAG-1 deficiënte muizen hebben we, ten opzichte van WT muizen, in chronische colitis een type I IFN gensignatuur geïdentificeerd. Ten laatste hebben we aangetoond dat in vivo T2 relaxometrie een beloftevolle, niet-invasieve techniek is om inflammatie en fibrose te evalueren in de darmwand van muizen met chronische colitis. We hebben MRI T2 relaxometrie getest in een klinische setting. Hieruit bleek dat deze techniek mogelijk en haalbaar was in patiënten met IBD.
Datum:1 okt 2009 →  15 apr 2014
Trefwoorden:Intestinal fibrosis, Chronic inflammatory bowel disease
Disciplines:Endocrinologie en metabole ziekten, Gastro-enterologie en hepatologie, Ontdekking en evaluatie van biomarkers, Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen, Medicinale producten, Farmaceutica, Farmacognosie en fytochemie, Farmacologie, Farmacotherapie, Toxicologie en toxinologie, Andere farmaceutische wetenschappen
Project type:PhD project