< Terug naar vorige pagina

Project

Rho kinase (ROCK) inhibitoren als nieuwe antifibrotische strategie voor de behandeling van glaucoom.

Glaucoom is een chronische optische neuropathie die gekenmerkt wordt door het verlies van retinale ganglioncellen, wat resulteert in progressief en irreversibel verlies van het gezichtsveld en -vermogen. Het is de tweede belangrijkste oorzaak van blindheid wereldwijd. Omwille van de veroudering van de bevolking wordt verwacht dat het aantal glaucoom patiënten met de tijd steeds meer zal toenemen. Meestal is deze ziekte gecorreleerd met een gestegen intra-oculaire druk (IOD) welke ontstaat door een onevenwicht tussen aan- en afvoer van voorkamervocht. Momenteel is oogdrukverlagende therapie de belangrijkste pijler in de behandeling van glaucoom. Een stabiele verlaging van de oogdruk kan bereikt worden met medicinale therapie, laser behandeling of operatieve interventies. Ondanks het feit dat het overgrote deel van het voorkamervocht wordt afgevoerd via het trabeculair netwerk, werkt geen enkele huidige glaucoom medicatie hierop in. Uit experimentele gegevens blijkt dat de Rho kinase (ROCK) signaalweg rechtstreeks betrokken is bij de regulatie van deze trabeculaire uitstroom. Regulatie van deze signaalweg met specifieke inhibitoren kan dus mogelijk leiden tot een verbeterde oogdrukdalende behandeling voor glaucoom.

            In het eerste deel van deze doctoraatsthesis hebben we dan ook het oogdrukverlagende potentieel onderzocht van een nieuwe lokaal werkende ROCK inhibitor, AMA0076. We toonden aan dat AMA0076 een potente ROCK inhibitor is met een drukverlagende werking welke vergelijkbaar was met deze van Y-39983, een referentie ROCK inhibitor. Hoewel het potentieel van ROCK inhibitoren veelbelovend is, zijn ze vaak geassocieerd met overduidelijke oculaire hyperemie door vasodilatatie van de conjunctivale bloedvaten. In tegenstelling tot Y-39983 bleek AMA0076 door zijn lokale werking vrijwel geen conjunctivale hyperemie te induceren. Vervolgens vergeleken we het drukverlagend effect van AMA0076 met dat van prostaglandine analogen (PGA), omdat deze de belangrijkste oogdrukverlagende klasse is in de behandeling van glaucoom. Onze resultaten gaven aan dat in oculair normotensieve konijnen het IOD verlagend effect van AMA0076 gelijkwaardig was aan latanoprost. In een model van oculaire hypertensie was AMA0076 in vergelijking met PGA (latanoprost en bimatoprost) efficiënter in het inhiberen van een oogdrukstijging.

            Samengevat geven deze resultaten aan dat ROCK inhibitoren, en in het bijzonder AMA0076, veelbelovende kandidaten zijn voor een nieuwe oogdrukverlagende therapie voor de behandeling van glaucoom.

            Wanneer andere oogdrukverlagend maatregelen (medische of laser behandeling) falen, blijkt een chirurgische interventie de meest efficiënte oogdrukverlagende behandeling. Er bestaat echter een grote kans dat de chirurgie faalt als gevolg van excessieve postoperatieve wondheling waardoor het filtratiekanaaltje sluit door overmatig littekenweefsel. Er zijn verschillende antifibrotische strategieën beschikbaar die de uitkomst van glaucoomchirurgie significant verbeteren. Maar deze middelen hebben een zeer aspecifiek werkingsmechanisme en vertonen ernstige nevenwerkingen. Daarom is er een grote behoefte aan nieuwe, meer specifieke en veiligere strategieën om filtratiefalen te voorkomen en zo de chirurgische uitkomst voor glaucoompatiënten te verbeteren. In het tweede deel van dit project onderzochten we het effect van de ROCK inhibitor, AMA0526 op het proces van wondheling na filtratie chirurgie en de gevolgen hiervan op de heelkundige uitkomst. Uit onze in vitro resultaten konden we besluiten dat AMA0526 significant de proliferatie van humane Tenon fibroblasten reduceert en de transdifferentiatie van fibroblast naar myofibroblast tegengaat. Vervolgens toonden we aan dat postoperatieve behandeling met AMA0526 de uitkomst van chirurgie verbeterde in een konijnenmodel. ROCK inhibitie reduceerde postoperatieve inflammatie, bloedvatvorming en littekenvorming in dit in vivo model. Deze resultaten suggereren dat ROCK inhibitoren betrokken zijn in verschillende processen van belang in wondheling waardoor ze beschouwd kunnen worden als waardevolle agentia om de slaagkans van filtratie chirurgie te verhogen.

Op basis van de resultaten van grootschalige klinische studies kunnen we besluiten dat het verlagen en onder controle krijgen van de oogdruk soms onvoldoende is om glaucomateuze progressie te vermijden. Deze tekortkomingen in de huidige behandeling van glaucoom tonen aan dat een directe neuroprotectieve strategie zeer waardevol zou kunnen zijn in de behandeling van deze neurodegeneratieve aandoening. Daarom maakten we in het laatste deel van dit project een extensieve beoordeling van de beschikbare literatuur over het potentieel van ROCK inhibitoren als neuroprotectieve strategie voor glaucoom. Dit resulteerde in een mooi overzicht waaruit kan worden besloten dat er veel evidentie is dat inhibitie van ROCK de overleving van ganglioncellen en axonale regeneratie kan stimuleren wat een neuroprotectief potentieel van ROCK inhibitoren voor glaucoom suggereert.

            Samengevat, toonden we allereerst aan dat AMA0076 een potente ROCK inhibitor is met een sterk oogdrukverlagend effect zonder de inductie van significante hyperemie. Vervolgens bleek dat ROCK inhibitie de uitkomst van filtratie chirurgie significant bevordert door inhibitie van inflammatie, bloedvatvorming en fibrose. Verder blijkt er veel evidentie te zijn dat ROCKs betrokken zijn bij de overleving en axonale regeneratie van retinale ganglioncellen. Op basis hiervan mogen we besluiten dat modulatie van de ROCK signaalweg een veelzijdige en veelbelovende strategie kan zijn voor de behandeling van glaucoom.

Datum:1 sep 2010 →  31 dec 2015
Trefwoorden:Glaucoma surgery
Disciplines:Oftalmologie en optometrie
Project type:PhD project