< Terug naar vorige pagina
Project
De etiologie van het aromatase inhibitor-geïnduceerde musculoskeletaal syndroom in borstkankerpatiënten
De incidentie van borstkanker en het aantal overlevenden neemt de laatste jaren alsmaar toe ten gevolge van een verbeterd screeningsprogramma, nieuwe behandelingsmethoden en een algemeen hogere levensverwachting. Bijgevolg wint ook het aandeel van lange termijn nevenwerkingen aan belangstelling. De derde generatie aromatase inhibitoren (AI) worden in toenemende mate voorgeschreven in de adjuvante en metastatische behandeling van hormoon receptor positieve borstkanker bij postmenopauzale en mogelijkook premenopauzale vrouwen. AIs voorkomen</> de perifere omzetting van androgenen naar oestrogenen door het aromatase enzyme te inhiberen. Dit resulteert in een verdere significante daling van circulerende en weefsel oestrogeenniveaus. Verschillende studies toonden een toename in ziektevrije overleving en een gunstiger lange termijn bijwerkingsprofiel aan met AIs, in vergelijking met de selectieve oestrogeen receptor modulator tamoxifen. Het bijwerkingsprofiel van AIs gelijkt sterk op menopauzale verschijnselen zoals warmteopwellingen, urogenitale atrofie, verlies van botdichtheid en cognitieve functie. Meer dan de helft van de patiënten ondervindt ook het AI-geïnduceerd musculoskeletaal syndroom (AIMSS), dat ondermeer arthralgie, myalgie, stijfheid, paresthesie en het carpaal tunnel syndroom omvat. Wij volgden een cohort van 293 AI- of tamoxifen-behandelde borstkankerpatiënten gedurende hun eerste jaar endocrienetherapie, met een gevalideerde musculoskeletale vragenlijst en een grijpkrachttest. 74% van de AI gebruiksters rapporteerde nieuwe of verslechterde spier- en gewrichtsklachten ten opzichte van 37% in de tamoxifen groep. Dit vertaalde zich in een meer uitgesproken grijpkrachtsverlies in patiënten met AI-geïnduceerde pijn vergeleken met patiënten zonder nieuwe/verslechterde pijn. Bovendien beëindigde 15% van de AI gebruiksters vroegtijdig hun therapie omwille van deze musculoskeletale symptomen, wat gepaard ging met een sterker verlies in grijpkracht dan bij adherente patiënten. Taxane-gebaseerde chemotherapie, leeftijd jonger dan 55 jaar eneen hoge baseline pijn score waren geassocieerd met een verhoogd risicoop AIMSS.
De onderliggende mechanismen verantwoordelijk voor AIMSS blijven echter ongekend waardoor behandeling voornamelijk symptomatisch is en dikwijls suboptimaal. Alhoewel er geen evidentie is voor een systemisch inflammatieproces, wijzen de vochtophoping en peesschede verdikking die we observeerden op MRI op lokale ontsteking. Deze tenosynoviale pathologie was nog steeds aanwezig, en verslechterde zelfs, in het merendeel van de patiënten na 24 maanden AI therapie. Of deze symptomen resulteren ten gevolge van oestrogeendeprivatie of ontstaan door het samenspel van meerder factoren is nog steeds onzeker. Aangezien nagenoeg alle AI-behandelde patiënten efficiënte oestrogeendepletie vertonen, zoals aangetoond met onze zeer gevoelige vloeistof chromatografie dubbel massa spectometrie, maar enkel een deel van hen invaliderende nevenwerkingen ontwikkelen zijn er waarschijnlijk andere factoren, buiten oestrogeendeprivatie, die bijdragen aan de pathofysiologie van AIMSS. Eén van de mogelijke spelers is de groeihormoon (GH)/insulin like growth factor-I (IGF-I) as. We toonden aan dat AI therapie resulteerde in een stijging vanIGF-I en reductie van IGF binding protein-3 (IGFBP-3) niveaus, terwijl tamoxifen gebruik geassocieerd was met verlaagde IGF-I waarden. AIMSS werd gekenmerkt door gereduceerde IGFBP-3 niveaus en een trend tot een toegenomen IGF-I/IGFBP-3 ratio, dewelke verhoogde vrije IGF-I waarden reflecteert.
In een ander deel van deze thesis evalueerden we het potentieel van de vrouwelijke DBA/1 muis als model om AI-gerelateerde musculoskeletale toxiciteit na te bootsen, zowel in gezonde als in arthritis omstandigheden. Voor dat laatste werd collageen-geïnduceerde arthritis, een gevestigd muismodel voor humane reumatoïde arthritis, gebruikt. De effecten van AI toediening op gewrichten en bot, alsook op de GH/IGF-I as werden afgeblokt onder inflammatoire condities. Een systemisch auto-immuun proces ligt daarom waarschijnlijk niet aan de oorsprong van AIMSS.
Genetische variabiliteit tussen patiënten kan ook bijdragen aan de vatbaarheid voor AIMSS. Verschillende studies hebben mogelijke associaties aangetoond tussen AIMSS en single nucleotide polymorfismen (SNPs) in het aromatase enzyme, alsook in genen verantwoordelijk voor AI en oestrogeen transport en metabolisme. Door de grote heterogeniteit in definities van musculoskeletale pijn en eindpunten en omwille van het retrospectief karakter van vele studies konden echter niet alle gerapporteerde associaties bevestigd worden in onafhankelijke patiëntengroepen. Zo konden wij in onze prospectieve cohort studie deze bevindingen eveneens niet confirmeren. Wel stelden we een significant verband tussen het heterozygoot genotype van het osteoprotegerine (OPG) gen en AI-gerelateerde musculoskeletaletoxiciteit vast, wat tot nu toe nog ongekend was.
Samengevat, toonden we de omvang en impact van AI-gerelateerde musculoskeletale symptomen aan. Deze klachten worden gekarakteriseerd door tenosynoviale abnormaliteiten, alsook door veranderingen in de GH/IGF-I as. Verder toonden we aan dat een systemisch inflammatoir proces geen causale rol lijkt te spelen in de etiologie van AIMSS. Een genetische variant in OPG was geassocieerd met een verhoogde kans op het ontwikkelen van musculoskeletale toxiciteit onder AI therapie. Functionele en validatie studies zijn nodig om deze bevindingen te bevestigen en de mechanismen hierachter verder uit te diepen. Evenwel, verder onderzoek naar dit slopende en complex syndroom blijft nodig. Zeker aangezien musculoskeletale symptomen een potentiële biomerker voor de doeltreffendheid van endocriene therapie vormen; symptomatische patiënten lijken een verlaagd risico op borstkanker herval te hebben. Verhoogde AI therapietrouw zou in dit opzicht leiden tot significante klinische winst voor de patiënt. Bovendien zijn AI-geïnduceerde veranderingen in de gewrichten mogelijk een surrogaat voor wat er zich afspeelt tijdens de menopauzale transitie in de algemene populatie; meer inzicht in de pathofysiologie van AIMSS zou daarom alle postmenopauzale vrouwen kunnen baten. Zo is verder onderzoek naar het effect van AI therapie op de GH/IGF-I as, maar ook op andere pathways, en het potentieel van IGF-I inhibitors in het verlichten en voorkomen van dit syndroom noodzakelijk.
De onderliggende mechanismen verantwoordelijk voor AIMSS blijven echter ongekend waardoor behandeling voornamelijk symptomatisch is en dikwijls suboptimaal. Alhoewel er geen evidentie is voor een systemisch inflammatieproces, wijzen de vochtophoping en peesschede verdikking die we observeerden op MRI op lokale ontsteking. Deze tenosynoviale pathologie was nog steeds aanwezig, en verslechterde zelfs, in het merendeel van de patiënten na 24 maanden AI therapie. Of deze symptomen resulteren ten gevolge van oestrogeendeprivatie of ontstaan door het samenspel van meerder factoren is nog steeds onzeker. Aangezien nagenoeg alle AI-behandelde patiënten efficiënte oestrogeendepletie vertonen, zoals aangetoond met onze zeer gevoelige vloeistof chromatografie dubbel massa spectometrie, maar enkel een deel van hen invaliderende nevenwerkingen ontwikkelen zijn er waarschijnlijk andere factoren, buiten oestrogeendeprivatie, die bijdragen aan de pathofysiologie van AIMSS. Eén van de mogelijke spelers is de groeihormoon (GH)/insulin like growth factor-I (IGF-I) as. We toonden aan dat AI therapie resulteerde in een stijging vanIGF-I en reductie van IGF binding protein-3 (IGFBP-3) niveaus, terwijl tamoxifen gebruik geassocieerd was met verlaagde IGF-I waarden. AIMSS werd gekenmerkt door gereduceerde IGFBP-3 niveaus en een trend tot een toegenomen IGF-I/IGFBP-3 ratio, dewelke verhoogde vrije IGF-I waarden reflecteert.
In een ander deel van deze thesis evalueerden we het potentieel van de vrouwelijke DBA/1 muis als model om AI-gerelateerde musculoskeletale toxiciteit na te bootsen, zowel in gezonde als in arthritis omstandigheden. Voor dat laatste werd collageen-geïnduceerde arthritis, een gevestigd muismodel voor humane reumatoïde arthritis, gebruikt. De effecten van AI toediening op gewrichten en bot, alsook op de GH/IGF-I as werden afgeblokt onder inflammatoire condities. Een systemisch auto-immuun proces ligt daarom waarschijnlijk niet aan de oorsprong van AIMSS.
Genetische variabiliteit tussen patiënten kan ook bijdragen aan de vatbaarheid voor AIMSS. Verschillende studies hebben mogelijke associaties aangetoond tussen AIMSS en single nucleotide polymorfismen (SNPs) in het aromatase enzyme, alsook in genen verantwoordelijk voor AI en oestrogeen transport en metabolisme. Door de grote heterogeniteit in definities van musculoskeletale pijn en eindpunten en omwille van het retrospectief karakter van vele studies konden echter niet alle gerapporteerde associaties bevestigd worden in onafhankelijke patiëntengroepen. Zo konden wij in onze prospectieve cohort studie deze bevindingen eveneens niet confirmeren. Wel stelden we een significant verband tussen het heterozygoot genotype van het osteoprotegerine (OPG) gen en AI-gerelateerde musculoskeletaletoxiciteit vast, wat tot nu toe nog ongekend was.
Samengevat, toonden we de omvang en impact van AI-gerelateerde musculoskeletale symptomen aan. Deze klachten worden gekarakteriseerd door tenosynoviale abnormaliteiten, alsook door veranderingen in de GH/IGF-I as. Verder toonden we aan dat een systemisch inflammatoir proces geen causale rol lijkt te spelen in de etiologie van AIMSS. Een genetische variant in OPG was geassocieerd met een verhoogde kans op het ontwikkelen van musculoskeletale toxiciteit onder AI therapie. Functionele en validatie studies zijn nodig om deze bevindingen te bevestigen en de mechanismen hierachter verder uit te diepen. Evenwel, verder onderzoek naar dit slopende en complex syndroom blijft nodig. Zeker aangezien musculoskeletale symptomen een potentiële biomerker voor de doeltreffendheid van endocriene therapie vormen; symptomatische patiënten lijken een verlaagd risico op borstkanker herval te hebben. Verhoogde AI therapietrouw zou in dit opzicht leiden tot significante klinische winst voor de patiënt. Bovendien zijn AI-geïnduceerde veranderingen in de gewrichten mogelijk een surrogaat voor wat er zich afspeelt tijdens de menopauzale transitie in de algemene populatie; meer inzicht in de pathofysiologie van AIMSS zou daarom alle postmenopauzale vrouwen kunnen baten. Zo is verder onderzoek naar het effect van AI therapie op de GH/IGF-I as, maar ook op andere pathways, en het potentieel van IGF-I inhibitors in het verlichten en voorkomen van dit syndroom noodzakelijk.
Datum:25 jan 2011 → 30 sep 2014
Trefwoorden:breast cancer
Disciplines:Endocrinologie en metabole ziekten, Gynaecologie en verloskunde, Verpleegkunde
Project type:PhD project