Moleculair werkingsmechanisme van 1,25-dihydroxyvitamine D3: van chromatine tot eiwit.

Vitamine D kan opgenomen worden via de voeding maar de belangrijkste bron van vitamine D is afkomstig van de fotosynthese in de huid. Het secosteroid hormoon 1,25-dihydroxyvitamine D3 [1,25-(OH)2D3] is het natuurlijke ligand voor de vitamine D receptor [VDR]. Het ligand-VDR complex vormt een heterodimeer met de retinoïd X receptor (RXR) en bindt vervolgens specifiek op zogenaamde vitamine D responsieve elementen (VDREs) in de promoterregio van doelwitgenen. De tot nu toe geïdentificeerde doelwitgenen die door deze ligand-geïnduceerde transcriptiefactor worden op- of neergereguleerd zijn zeer heterogeen en weerspiegelen het uitgebreide actieveld van 1,25-(OH)2D3 zoals effecten op bot en mineraalhomeostase; controle van celgroei, celdifferentiatie en celmigratie. Deze activiteiten van 1,25(OH)2D openen perspectieven voor het gebruik van 1,25(OH)2D3 voor ziektes die gekenmerkt worden door een versnelde en ongecontroleerde celgroei zoals psoriasis en kanker. De calcemische werking van 1,25(OH)2D3 verhindert echter de toediening van farmacologische hoeveelheden. Wij ontwikkelden in samenwerking met UGent analogen van 1,25(OH)2D3 met een verhoogde antiproliferatieve werking en met verminderde effecten op calcium- en botmetabolisme. Met het voorgestelde project willen we aan de hand van een geïntegreerde analyse van verschillende omics gegevens, het regulatorische netwerk van 1,25-(OH)2D3 reconstrueren om zo een breder inzicht te verwerven in zijn moleculaire werking. Een veelzijdige benadering door het toepassen van high-throughput Chromatin Immunoprecipitation-sequencing (ChIP-Seq) en expressieanalyses (microarray en 2D-DIGE), laten toe de door 1,25-(OH)2D3-geïnduceerde veranderingen op het chromatine, mRNA en eiwitniveau na te gaan. Zowel bestaande als nieuwe bioinformatica algoritmen zullen gebruikt worden voor de integratie en de analyse van de verkregen data, met als finaal doel cruciale signaaltransductiewegen van 1,25-(OH)2D3 te ontrafelen en te karakteriseren.

Trefwoorden:Proteomics, Microarray, ChlP sequencing, Analogs, Antiproliferative, Cancer, Vitamin D

Disciplines:Endocrinologie en metabole ziekten