De rol van MMP-2 en MMP-14 in glaucoom: implicaties voor celtherapie?

Matrix metalloproteinases (MMPs), een familie van Zn2+-afhankelijke proteases, werden oorspronkelijk vernoemd naar hun eigenschap om de extracellulaire matrix (ECM) te klieven en te remodelleren. Echter, intussen is gebleken dat hun repertoire aan substraten veel breder is en ook andere proteases, groeifactoren, signaalmoleculen, celoppervlaktereceptoren, en zelfs intracellulaire moleculen omvat. Via proteolytische klieving kunnen MMPs de structuur en activiteit van deze substraten beïnvloeden, en creëren zij een complexe, extra dimensie van biologische controle. MMPs zijn bijgevolg belangrijke regulerende knooppunten in het zogenaamde protease web, een complex netwerk van interacties dat de activiteit van deze proteases reguleert en bepalend is voor de functionele toestand van het proteoom en voor de activiteit van een cel. Een algemeen voorkomend kenmerk van veel aandoeningen, inclusief neurodegeneratieve ziekten zoals glaucoom, multiple sclerose, de ziekte van Huntington, Alzheimer, Parkinson, etc. is ontregelde MMP activiteit. Desalniettemin, ondanks deze negatieve impact op het centraal zenuwstelsel (CZS), is er ook overvloedig bewijs voor MMPs als verfijnde regulatoren van een gezond CZS, en een uitgebalanceerde MMP activiteit blijkt onontbeerlijk te zijn voor de ontwikkeling, plasticiteit en herstel van het CZS.

Verschillende studies in glaucoompatiënten en in diermodellen voor spontaan of experimenteel geïnduceerd glaucoom, wijzen erop dat de expressie en activiteit van meerdere MMPs aangetast is in het netvlies, de oogzenuw, het voorkamervocht en het trabeculair netwerk van deze patiënten/dieren. Deze bevindingen hebben geleid tot de hypothese dat MMPs betrokken zijn bij het ontstaan en het ziekteverloop van glaucoom. Anderzijds verhinderen tegenstellingen in deze rapporten het duidelijk definiëren van een oorzakelijk verband. Met dit werk willen we bijdragen aan het beter begrijpen van de rol van MMPs tijdens het ziekteverloop van glaucoom en aan de ontwikkeling van reeds langverwachte, nieuwe therapieën ter behandeling van deze optische neuropathie. Inderdaad, meer dan 65 miljoen mensen wereldwijd lijden aan glaucoom, en dit aantal blijft gestaag toenemen. Glaucoom blijft dus een belangrijke bezorgdheid van oogartsen vandaag en in de toekomst. De huidige, zogenaamde baroprotectieve therapieën laten toe om de oogdruk bij het merendeel van de patiënten te doen dalen en op die manier de progressie van glaucoom tegen te gaan, maar kunnen de gedane schade niet omkeren. Desondanks blijft er ook nog een belangrijke groep van patiënten waarbij deze therapeutische aanpak niet of onvoldoende werkt, en aangezien er geen alternatieve behandelingen voor handen zijn, zien zij gestaag hun zicht verslechteren.

Vier MMPs, namelijk MMP-2, MMP-3, MMP-9 en MT1-MMP, zijn het onderwerp van dit onderzoek, waarin verschillende experimentele strategieën aangewend worden om een centrale vraag te beantwoorden: “Kunnen we MMPs identificeren als innovatieve doelwitten voor de ontwikkeling van baroprotectieve, neuroprotectieve en/of regeneratieve therapieën ter behandeling van glaucoom?”