< Terug naar vorige pagina

Project

Network analysis of analysis of disease phenotypes and drug responses

De farmaceutische industrie staat voor ongekende druk om hun productiviteit te verhogen. De ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen wordt steeds vaker stopgezet in de latere stadia van het ontwikkelingsproces, met toxiciteit en gebrek aan werkzaamheid als belangrijkste knelpunten. Om deze veiligheids- en werkzaamheidsgerelateerde problemen aan te pakken, is een beter begrip van de complexe biologische reactie op de behandeling met geneesmiddelen van vitaal belang. Hoewel veel geneesmiddelen hun therapeutische activiteiten uitoefenen door middel van interactie met meerdere doelwitmoleculen, zijn deze doelwitten voor de meeste geneesmiddelkandidaten grotendeels onbekend en blijft identificatie onder de duizenden genproducten moeilijk. Bovendien gaat deze polyfarmacologie vaak hand in hand met onbedoelde ‘off-target’ effecten. Een betere kennis van deze interacties tussen geneesmiddelen en eiwitten, tezamen met de betrokken moleculaire signaalwegen en bijhorende ziekteprocessen, kan van substantiële waarde zijn voor de ontwikkeling van geneesmiddelen, met name voor het voorspellen van bijwerkingen en het onderzoeken van de potentiële herpositionering van geneesmiddelen.

De eerste component van onze methode behandelt dit doelwitidentificatieprobleem door middel van analyse van genexpressie na behandeling met geneesmiddelen tezamen met een functioneel eiwitassociatienetwerk. Meer specifiek worden genen geprioritiseerd als potentiële doelwitten op basis van de transcriptierespons van functioneel gerelateerde genen. Daartoe worden differentiële expressiesignalen verspreid over het netwerk, ofwel met behulp van een kernel-gebaseerde ‘random walk’ of op basis van connectiviteitscorrelaties tussen knooppunten. Deze diffusiestrategie werd geëvalueerd op 235 publiek beschikbare genexpressie datasets voor behandeling met bioactieve moleculen met een bekend doelwit. AUC-waarden tot 92\% geven de voorspellende kracht aan bekomen door integratie van experimentele genexpressiegegevens met voorafgaande kennis omtrent eiwitinteracties om de doelwitmoleculen van een geneesmiddel te identificeren.

Daar genexpressie-analyse vaak gebruikt wordt om de effecten van geneesmiddelen op cellen te onderzoeken, hebben we Galahad ontwikkeld om de analyse van dit specifieke datatype te vergemakkelijken en studie van de werking van een geneesmiddel mogelijk te maken. Galahad is een webgebaseerde applicatie voor de analyse van genexpressiegegevens afkomstig van geneesmiddelbehandeling versus controle-experimenten, gericht op het voorspellen van de moleculaire doelwitten van een geneesmiddel en bijhorende biologische effecten. Galahad voorziet in een kwaliteitscontrole van de data, een verdere verkennende analyse, evenals in de berekening van differentiële expressie. Gebaseerd op de verkregen differentiële expressiewaarden, kan zowel prioritisatie van potentiële doelwitmoleculen als identificatie van betrokken signaalwegen en gerelateerde ziekten berekend en gevisualiseerd worden. Al de bovenstaande functionaliteiten worden tevens gedemonstreerd aan de hand van genexpressiedata voor behandeling met goed gekarakteriseerde geneesmiddelen.

Naast het gebruik van genexpressie kan ook structurele informatie aangewend worden voor het voorspellen van interacties tussen een geneesmiddel en proteïnes. Gebaseerd op het ‘similar property principle’ rangschikt het tweede onderdeel van onze doelwitidentificatiemethode potentiële doelwitmoleculen op basis van de interactie met verbindingen die structureel vergelijkbaar zijn met een zeker geneesmiddel. Hiertoe worden de similariteitsscores tussen verbindingen gecombineerd met scores voor de interacties met proteïnes. Zowel onze structuurgebaseerde als onze expressiegebaseerde methode resulteert in een genoomwijde rangschikking van potentiële doelwitmoleculen die uiteindelijk samengevoegd kunnen worden om een enkele rangschikking te verkrijgen. Deze gecombineerde aanpak werd geëvalueerd op een testgroep van 62 geneesmiddelen met gekende doelwitten. AUC-waarden tot 95\% werden verkregen. Deze resultaten geven de voorspellende kracht aan die bekomen kan worden door het combineren van genexpressiedata en structurele informatie voor een geneesmiddel met respectievelijk gekend proteïne-proteïne- en proteïne-compound- interactieinformatie om de doelwitmoleculen van dat geneesmiddel te identificeren. Als zodanig kan onze methode bijdragen tot het verwerven van een betere kennis omtrent de werking van een kandidaatgeneesmiddel en diens ‘off-target’ effecten en dus van waarde zijn in het geneesmiddelontwikkelingsproces.

Datum:3 okt 2011 →  7 jan 2020
Trefwoorden:Disease, Network analysis
Disciplines:Controlesystemen, robotica en automatisatie, Ontwerptheorieën en -methoden, Mechatronica en robotica, Computertheorie, Modellering, Biologische systeemtechnologie, Signaalverwerking, Toegepaste wiskunde, Computerarchitectuur en -netwerken, Distributed computing, Informatiewetenschappen, Informatiesystemen, Programmeertalen, Scientific computing, Theoretische informatica, Visual computing, Andere informatie- en computerwetenschappen
Project type:PhD project