De rol van ontsteking in pulmonale vasculaire cel dysfunctie in pulmonale arteriële hypertensie

De rol van ontsteking in pulmonale vasculaire cel dysfunctie in pulmonale arteriële hypertensie

Samenvatting

Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) is een levensbedreigende ziekte die gekarakteriseerd wordt door een arteriopathie van de precapillaire pulmonale arteries. Overdraagbare PAH is geassocieerd met mutaties in het ‘bone morphogenetic protein receptor 2’ (BMPR2) gen. Echter, slechts 20% van de BMPR2 mutatie-dragers ontwikkelt PAH. Bovendien gaat PAH gepaard met ontsteking. In dit verband hebben we de rol van ontsteking -in de aanwezigheid van een verminderde BMPRII functie- bestudeerd in vasculaire cel dysfunctie in PAH.

Allereerst hebben we onderzocht of BMPR2 mutaties geassocieerd zijn met verschillende ziektefenotypes in onze cohorte van PAH patiënten. We hebben aangetoond dat PAH patiënten met een BMPR2 mutatie i) jonger zijn op het tijdstip van diagnose, ii) een ernstiger hemodynamisch profiel hebben op het tijdstip van diagnose, en iii) minder sterk reageren op acute vasodilator testen.

Vervolgens hebben we onderzocht of ontstekingsmediatoren die geassocieerd zijn met PAH, kunnen leiden tot een dysfunctie van pulmonale microvasculaire arteriële endotheelcellen (PMVEC) en pulmonale arteriële gladde spiercellen (PASMC) met een verminderde BMPRII functie.

In vasculaire cellen geïsoleerd van BMPR2 mutatie-dragers hebben we enerzijds geobserveerd dat zowel CRP als TNFa de adhesiecapaciteit van PMVEC versterkt en anderzijds dat CRP de mitogene activiteit van PASMC stimuleert. We hebben bovendien ‘cross-talk’ aangetoond tussen PMVEC en PASMC van BMPR2 mutatie-dragers, mogelijks door een toename in de productie van endothelin door PMVEC.

Om potentiële mechanismen verder te onderzoeken hebben we bovendien gebruik gemaakt van commercieel beschikbare humane long microvasculaire endotheelcellen (HLMVEC) met een ‘knock-down’ van het BMPR2 gen. We hebben aangetoond dat een verminderde BMPRII functie de barrièrefunctie van HLMVEC aantast. Bovendien hebben we geobserveerd dat IL-18, een ontstekingsmediator, de adhesiecapaciteit van HLMVEC met een BMPR2 knock-down stimuleert. Tenslotte hebben we ook aangetoond dat een alternatieve pathway, de p38 MAPK pathway, geactiveerd is in HLMVEC met een BMPR2 knock-down en dat IL-18 de activiteit van p38 MAPK verder versterkt.

We concluderen dat de ontstekingsmediatoren CRP, TNFa en IL-18 zouden kunnen bijdragen aan vasculaire cel dysfunctie in PMVEC en PASMC met een verminderde BMPRII functie. De effecten van ontstekingsmediatoren zoals IL-18 zouden kunnen gemedieerd worden door de activatie van p38 MAPK.