De rol van de RPL10 R98S mutatie in het ontstaan van T-cel leukemie

T-cell acute lymfatische leukemie (T-ALL) is een genetisch complexe en agressieve bloedkanker die veroorzaakt wordt doordat ontwikkelende T-cellen somatische mutaties verwerven. Wij sequeneerden de exomen van 67 T-ALL stalen om een beter inzicht te verwerven in de genetische defecten die aan de basis liggen van T-ALL. De meest opmerkelijke nieuwe bevinding was  de identificatie van somatische mutaties in de ribosomaal eiwit L5 (RPL5) en L10 (RPL10) genen in ongeveer 10% van de pediatrische patiënten.

RPL5 en RPL10 coderen voor essentiële eiwitten van het 60S ribosomale partikel. Mutaties in verschillende ribosomale eiwitten werden voorheen beschreven in een reeks van erfelijke ziekten, bekend als ribosomopathieën, die resulteren in hematopoiëtische defecten en een verhoogde kans tot ontwikkelen van leukemie en vaste tumoren. Onze bevindingen leveren echter de eerste genetische evidentie voor een direkte link tussen ribosomen en kanker. Recent zijn er nog een aantal bijkomende somatische ribosoomdefecten beschreven in kanker, maar hun onderliggende oncogene mechanismen blijven slecht begrepen.

Wij onderzochten hier de pathogene rol van de recurrente arginine naar serine mutatie op positie 98 (R98S) in RPL10 die teruggevonden wordt in 7.9% van de pediatrische T-ALL patiënten. We tonen aan dat muis lymfoïde cellen en T-ALL xenograft stalen die RPL10-R98S tot expressie brengen een verhoogde expressie vertonen van componenten van de oncogene JAK-STAT signaalweg. De biologische relevantie hiervan wordt geïllustreerd door het feit dat deze cellen ook verhoogde activatie van de JAK-STAT signaalweg vertonen na cytokine stimulatie alsook een verhoogde gevoeligheid aan JAK-STAT inhibitoren. RPL10-R98S positieve leukemie patiënten vertoonden ook een bijna volledig mutueel exclusief mutatiepatroon voor RPL10-R98S en JAK-STAT defecten, wat suggereert dat RPL10-R98S deze cascade ook moduleert in humane T-ALL.

Mechanistisch gezien vertoonden de RPL10-R98S expresserende cellen transcriptionele veranderingen, verminderde proteasome activiteit, gereduceerde Jak1 degradatie en verhoogde gevoeligheid aan klinisch gebruikte proteasoom inhibitoren. Bovendien observeerden we een RPL10-R98S geassocieerde reductie van geprogrameerde ribosomale frameshifting, een recent beschreven mechanisme om de expressie van cytokine receptoren te reguleren, ter hoogte van geïdentificeerde ribosomale frameshifitng signalen in muis en humane JAK-STAT genen. We belichten hier dus modulatie van de oncogene JAK-STAT cascade als een nieuw oncogeen mechanisme van een ribosomale mutatie.