Ontwikkeling van een structurele database voor rationeel kinase inhibitor ontwerp.

Proteïne kinases zijn een belangrijk doelwit in het farmaceutisch onderzoek. In een mens alleen al zijn er meer dan 500 kinases aanwezig. Om het structuurgebaseerde medicijn ontwerp voor kinases te rationaliseren zullen alle 3D structuren van kinases geïndexeerd worden in een publiek toegankelijke databank. Dit zijn meer dan 1500 structuren op dit moment en ieder jaar komer er een 100tal nieuwe bij aan het huidige tempo. Alle structuren zullen chemisch gecorrigeerd worden, specifiek op tautomerisatie en waterstofbrug vormend niveau. Via nieuwe te ontwikkelen algoritmes zal deze database onderzoekers toelaten om structurele inzichten snel te verkrijgen. Onderzoekeers zullen in staat worden gesteld om op chemisch niveau structuren op te vragen (gelijkenissen tussen inhibitoren in 2D-graph, 3D-conformatie, 3D-farmacofoorintercatie en 2D-descriptoren) te onderzoeken alsook kinase conformatie en positie in het kinoom. Verder zal een algoritme ontwikkeld worden zodat de onderzoeker geschikte templaten kan vinden gebaseerd op gelijkenissen van de ATP-bindingsplaats. Dit kan onderzoekers ook in staat stellen gemakkelijk de te verwachten kruis-reactiviteit met andere kinases op te sporen. In parallel zal dit onderzoek ook rationeel medicijnontwerp op het PKD toelaten. Verder wordt er ook een nieuwe inhibitor ontworpen gebaseerd op een peptide-peptide interactie (VIRIP) in samenwerking met prof. F. Kirchoff.

Trefwoorden:Protein kinase, Proteo-chemo-metrics, Chemo-informatics, Structure based drug design, Molecular modelling, Molecular database

Disciplines:Biochemie en metabolisme, Medische biochemie en metabolisme